Metilensko modrilo s hiperbaričnim kisikom: presoja trditev o kombiniranem zdravljenju

Na spletni strani klinike ponujajo metilensko modrilo s HBOT za energijo, kognitivne sposobnosti ali okrevanje. Včasih dodajo panel z rdečo svetlobo in paket poimenujejo metilensko modrilo z rdečo svetlobo in hiperbaričnim kisikom. Stran navaja mitohondrije, oskrbo s kisikom in nekaj znanstvenih člankov. Cena velja za posamezno obravnavo. Vprašanje, ki ga bralec potrebuje, je ožje od tega, ali vsak del zveni verjetno. Gre za to, ali je kdo preskusil prav to kombinacijo in izmeril dodatno korist v primerjavi z vsakim delom posebej.

To vprašanje je predmet tega pregleda. Paket vključuje do štiri ukrepe, ki se lahko spreminjajo neodvisno: tlak v komori, odmerek kisika, formulacijo in čas uporabe zdravila ter izpostavljenost svetlobi. Dokazi za en del niso dokazi za celoten paket, najboljši neposredni rezultat preskušanja kombinacije pa kaže na okrepljeno fotodinamično uničevanje, ne na splošno spodbujanje delovanja mitohondrijev.

Štirje ukrepi pod enim imenom

Prvi pojem je tlak. Klinična hiperbarična kisikova terapija, običajno imenovana HBOT, pomeni dihanje kisika v visoki koncentraciji pri tlaku, višjem od tlaka okolice, navadno pri približno 1.9 do 3.0 absolutnih atmosferah, z obdobji dihanja kisika, dolgimi približno 90 do 120 minut, vključno s premori za dihanje zraka. V enomestni komori se tlak zviša s kisikom; v večmestni komori se zviša z zrakom, pacient pa diha kisik skozi kapuco ali masko. Tlak in delež kisika se spreminjata ločeno, zato izraz blaga hiperbarična terapija brez obeh številčnih podatkov ne opredeljuje nobenega od njiju.

Drugi pojem je oskrba s kisikom. Pri 2 atmosferah ob dihanju čistega kisika se količina kisika, raztopljenega v plazmi, poleg kisika, vezanega na hemoglobin, poveča daleč nad običajno raven. Ta raztopljeni delež je podlaga za uveljavljene uporabe, kot sta plinska embolija in ogroženi presadki, navedene na seznamu indikacij združenja Undersea and Hyperbaric Medical Society. Povzroča tudi toksične učinke: barotravmo ušes in obnosnih votlin, pljučno toksičnost kisika, prehodno kratkovidnost in epileptične napade pri višjih tlakih kisika.

Tretji pojem je formulacija zdravila. V temi modrilo deluje kot redoks prenašalec in alternativni prenašalec elektronov: sprejema elektrone in se pretvori v levkometilensko modrilo, nato pa jih med kroženjem predaja naprej, kot je pojasnjeno v članku o tem, kako metilensko modrilo deluje kot posrednik pri prenosu elektronov. Sem sodijo pripravek, način uporabe, odmerek v mg na kg in čas uporabe glede na obravnavo v komori. Ameriško navodilo za zdravilo za injiciranje zajema pridobljeno methemoglobinemijo pri odmerku 1 mg na kg, kot navajajo informacije za predpisovanje zdravila ProvayBlue; to ni potrjen odmerek za načrtovane kombinirane obravnave.

Četrti pojem je izpostavljenost svetlobi, ki je prisotna le v nekaterih ponudbah. Rdeča svetloba pri 630 do 680 nm se prekriva z absorpcijskim pasom modrila blizu 664 nm in lahko sproži kemične procese fotosenzibilizacije; bližnja infrardeča svetloba pri 810 nm je slab neposredni aktivator modrila, kot obravnava pregled metilenskega modrila in terapije z rdečo svetlobo. Valovna dolžina, gostota moči obsevanja, energijska gostota in časovni razmik med uporabo zdravila in osvetlitvijo določajo režim, kot pojasnjuje vodnik po valovni dolžini, gostoti moči obsevanja in geometriji. Rdeča svetloba brez teh številčnih podatkov je optični ekvivalent hiperbarične terapije brez podatka o tlaku.

Kaj so raziskave kombinacije dejansko preskusile

Nobeno kontrolirano preskušanje pri ljudeh, najdeno za ta pregled, ne dokazuje dodatne sistemske koristi metilenskega modrila skupaj s pravo HBOT v primerjavi z obema deloma posebej. Obstoječi dokazi spadajo v tri skupine, vsaka pa odgovarja na drugo vprašanje.

Najbolj neposreden poskus s kombinacijo je bil izveden in vitro. Bisland in sodelavci so bakteriji S. aureus in P. aeruginosa v planktonski obliki in biofilmu izpostavili modrilu ter rdeče filtrirani svetlobi pri 600 do 800 nm, z 2 atmosferama čistega kisika in brez njiju, kot poroča ta študija o kisiku pri fotodinamični obravnavi. Dodani kisik pod tlakom je povečal uničevanje za več kot eno logaritemsko stopnjo pri 5 J na kvadratni cm in za več kot dve logaritemski stopnji pri 10 J na kvadratni cm. To je resnična dodatna korist kisika pri fotodinamični terapiji v laboratorijski posodi, ne pa dokaz, da kisik pod tlakom skupaj z modrilom izboljša kognitivne sposobnosti ali energijo pri ljudeh.

Najbližji faktorski poskus na živalih je uporabil normobarično hiperoksijo, ne HBOT. Rodriguez in sodelavci so podgane s 60 minut trajajočo zaporo arterije razporedili v skupine z zrakom ali kisikom, kombiniranim z nosilcem ali modrilom v odmerku 1 mg na kg, v tej študiji okrevanja po možganski kapi. Kombinacija je izboljšala funkcionalno okrevanje v primerjavi z vsakim delom posebej, čeprav so bili volumni infarkta podobni kot pri samem modrilu. Ker tlak ni bil zvišan, to podpira medsebojno delovanje kisika in modrila, ne pove pa, ali 2 do 3 atmosfere prinašajo kaj več kot kisik sam.

Poročila pri ljudeh so omejena na posamezne primere. 52-letnik s hudo pridobljeno methemoglobinemijo je prejel kisik in intravensko modrilo v odmerku 1 mg na kg, nato pa HBOT pri približno 2.2 atmosferah za 90 minut, kot opisuje to poročilo o nujnem primeru. Pri zaporednem reševalnem zdravljenju ni mogoče ločiti naravnega poteka od učinkov modrila, kisika in tlaka. Nasproten primer, povezan z dapsonom, je pokazal, da je obravnava pri 2.5 atmosferah za 2 uri le malo pomagala, nato pa je modrilo v odmerku 1.5 mg na kg hitro učinkovalo, kot poroča ta primer zaporednega zdravljenja. To govori proti temu, da bi HBOT nadomestila modrilo, ne preskuša pa sočasne terapije. Pogosto citirani članki o poskusih na miših pri 810 nm preskušajo modrilo s svetlobo povsem brez komore; indeksirani so pod PMID 35059872 in PMID 31372913, zato ne morejo potrditi protokola s komoro.

Zakaj več kisika skupaj z redoks modrilom ne pomeni samodejno sinergije

Redoks kroženje modrila samo po sebi porablja kisik: intravensko modrilo v mikromolarnih koncentracijah je pri podganah povečalo porabo kisika v celotnem telesu za približno polovico, pri čemer je reducirano modrilo elektrone prenašalo neposredno na kisik, kot kaže ta presnovna študija. Njegov učinek na reaktivne kisikove zvrsti je odvisen od substrata: v izoliranih srčnih mitohondrijih se poveča ob substratih kompleksa I in zmanjša ob sukcinatu (študija substratov). Brez svetlobe ostajata odprti dve hipotezi: dodatni kisik podpira ponovno oksidacijo modrila tam, kjer je transport moten, ali pa povečuje oksidativni tok zaradi kroženja modrila. Nobeno pravilo ne določa, da modrilo z naraščanjem tlaka deluje vse bolj antioksidativno.

Dodatek rdeče svetlobe spremeni mehanizem. Fotoaktivirano modrilo prenaša energijo ali elektrone na kisik in ustvarja oksidativne zvrsti, vključno s singletnim kisikom; zato je dodatni kisik v poskusu v laboratorijski posodi okrepil uničevanje bakterij. Ista kemija lahko poškoduje napačno tarčo: osvetljeno modrilo je v izoliranih mitohondrijih podganjih jeter povzročilo nastajanje oksidantov, izčrpanje glutationa, razklop in zmanjšano tvorbo ATP, kot kaže ta študija mitohondrijske fototoksičnosti. Dokazana sinergija je fotodinamična citotoksičnost, primerna za uničevanje mikrobov, ne za krepitev energije zdravega tkiva.

Varnost je odvisna od konkretne storitve, ne le od modrila

Vsak od teh pojmov zahteva lastno preverjanje, kombinacija pa dodaja možne interakcije, ki jih splošna stran o varnosti modrila ne more zajeti.

Preverjanje primernosti za obravnavo v komori se začne pri nevarnostih tlaka in kisika: nezdravljenem pnevmotoraksu, obstruktivni ali bulozni pljučni bolezni, nezmožnosti izenačevanja tlaka v ušesih, anamnezi epileptičnih napadov, nedavni operaciji prsnega koša ali oči in vsajenih napravah. Požarna varnost mora biti sistemsko urejena. Dopis FDA o varni uporabi hiperbaričnih naprav zahteva upoštevanje proizvajalčevih navodil, ozemljitev, usposabljanje osebja, stalen nadzor, vzdrževanje naprav, izključitev prepovedanih električnih predmetov in ustrezna oblačila v skladu z NFPA 99 in ASME PVHO-1. Svetlobnega panela se nikoli ne sme preprosto vnesti v komoro, bogato s kisikom; združljivost mora biti dokumentirana v navodilih za komoro in programu požarne varnosti.

Preverjanje primernosti za uporabo zdravila sledi navodilu za modrilo. Pomanjkanje G6PD je v navodilu navedeno kot kontraindikacija; modrilo je zaviralec monoaminooksidaze z opozorilom v okvirju glede serotoninskega sindroma ob serotonergičnih zdravilih in nekaterih opioidih. Vsako spremembo zdravil mora usmerjati zdravnik, ki jih predpisuje, preveriti pa je treba tudi nosečnost ter delovanje ledvic in jeter. Modrilo moti tudi pulzno oksimetrijo, zato je treba nasičenost s kisikom izmeriti z drugo metodo, kadar je natančnost pomembna. Te razlike so pomembne za bralce, ki iščejo informacije zaradi nizkih izmerjenih vrednosti kisika pri pljučni bolezni ali stanj z utrujenostjo, kot je ME/CFS.

Komora, ki jo je FDA odobrila za trženje, ne pomeni, da je agencija ocenila metilensko modrilo s HBOT ali kateri koli protokol za mitohondrije, kognitivne sposobnosti ali dolgoživost. Komore so praviloma pripomočki razreda II, odobreni po postopku 510(k) za indikacije, navedene v njihovih lastnih navodilih. Zgornji dopis FDA je obvestilo o varnosti, ne potrditev učinkovitosti.

Kontrolni seznam dokazov o kombinaciji: izvirni pripomoček tega članka

S tem kontrolnim seznamom preverite znanstveni članek ali spletno stran klinike. Verodostojen protokol vsako postavko navede pisno. Če katera manjka, je trditev premalo opredeljena, ne pa obetavna.

Sestavni deli: model komore s statusom odobritve; enomestna ali večmestna komora; natančen tlak v absolutnih atmosferah; delež kisika, ki ga pacient diha; čas dihanja kisika s premori za dihanje zraka; skupni čas v komori; število in pogostost obravnav. Zdravilni pripravek in formulacija; način uporabe; odmerek v mg na kg; največji kumulativni odmerek; časovni razmik med odmerjanjem in obravnavo v komori. Če je vključena svetloba: valovna dolžina; gostota moči obsevanja; energijska gostota; trajanje; čas glede na uporabo modrila; ter podatek, ali je vir znotraj ali zunaj komore, z dokumentirano združljivostjo s hiperbaričnim okoljem.

Primerjalne skupine: v študiji morajo skupine vključevati kombinacijo, vsak del posebej in po možnosti skupino z navidezno obravnavo ali standardno oskrbo, z randomizacijo in vnaprej določenim primarnim izidom. Serija meritev pred uporabo celotnega paketa in po njej ne more pripisati koristi kombinaciji. Pri spletni strani klinike vprašajte, katere od teh skupin so citirani članki dejansko vključili. Navajanje preskušanj samega modrila skupaj s preskušanji same HBOT je sestavljanje kombinacije na podlagi bibliografije, ne dokaz sinergije.

Izidi: navedite končni izid, metodo merjenja in časovno točko. Funkcionalne lestvice, volumni lezij, število mikrobov in ocene simptomov pomenijo različne trditve z različnimi merilnimi instrumenti. Spremembe nadomestnih kazalnikov med obravnavo, kot je višji odčitek na monitorju med dihanjem kisika, ne dokazujejo trajne koristi.

Varnostni ukrepi: pisno preverjanje pljučnih bolezni, izenačevanja tlaka v ušesih, anamneze epileptičnih napadov, statusa G6PD, serotonergičnih in opioidnih zdravil, nosečnosti ter delovanja ledvic in jeter; stalen nadzor usposobljenega osebja za hiperbarično terapijo; postopki za barotravmo in toksičnost kisika; načrt nujne dekompresije; ukrepi požarne varnosti in seznam prepovedanih predmetov; beleženje neželenih dogodkov; ter naveden načrt spremljanja kisika glede na motnje pulzne oksimetrije zaradi modrila.

Kadar stran ne more navesti teh postavk, uporabite isti postopek preverjanja kot pri preverjanju protokola, najdenega na spletu. Zahtevajte objavo, ki je preskusila prav ta paket, preberite, katere skupine je vključila, in ne enačite verjetnega mehanizma z izmerjenim izidom. Kombinacija, ki zveni smiselno, je lahko še vedno nepreskušena; v tem primeru edina preskušena interakcija okrepi kemijske procese, ki bi jih najmanj želeli usmeriti v zdravo tkivo.