Metilensko modrilo pri endoskopiji prebavil in kromoendoskopiji

Dve modri tekočini imata skupno eno molekulo in skoraj nič drugega. V endoskopski ambulanti zdravnik razprši razredčeno metilensko modrilo po sluznici debelega črevesa, da lažje opazi ploščate lezije. Doma nekdo iz maloprodajne stekleničke nakapa modre kapljice v vodo kot del rutine za dobro počutje. Zamenjevanje teh dveh uporab je pojmovna napaka, ne le napaka pri odmerjanju: prva je diagnostični postopek za boljši prikaz s kliničnimi pripravki, druga pa uporaba potrošniškega izdelka. Ta članek pojasnjuje endoskopsko uporabo, pri kateri je barvilo pripomoček za opazovanje, ne zdravljenje opaženega. Za širši pregled uveljavljenih in eksperimentalnih medicinskih uporab si oglejte pregled metilenskega modrila v medicini.

Površinsko barvanje: vitalno barvilo, ne označevalec

Prikaz s pomočjo barvila med endoskopijo imenujemo kromoendoskopija. Metilensko modrilo omogoča to, kar patologi imenujejo vitalno ali absorpcijsko barvanje: žive absorpcijske epitelijske celice privzamejo barvilo v citoplazmo, zato se zdrava sluznica obarva razmeroma enakomerno, displastična, vneta ali maligna območja pa privzamejo manj barvila ali se obarvajo neenakomerno. Kontrast razkrije zgradbo sluznice, ki jo lahko pri pregledu samo z belo svetlobo spregledamo, zlasti ploščate lezije.

Ta mehanizem se razlikuje od delovanja indigokarmina, drugega klasičnega barvila za kromoendoskopijo. Indigokarmin se skoraj ne absorbira; zbira se v vdolbinah in brazdah ter poudari površinski relief, kar je kontrastno in ne vitalno barvanje. Pregledni članki pogosto združujejo obe barvili pod kromoendoskopijo z barvili, zato poročana korist kromoendoskopije na splošno ne pomeni samodejno koristi prav metilenskega modrila.

Izvedbeni protokol je zahteven. Pri kromoendoskopiji celotnega debelega črevesa z metilenskim modrilom endoskopist skozi kateter po posameznih odsekih razprši barvilo v koncentraciji približno 0.1%, počaka približno minuto, da se privzame, nato pa pred pregledom odvečno barvilo odsesa. V protokolih za ciljani pregled ali pregled s povečavo se pojavljajo koncentracije do približno 0.5%, vendar je 0.1% običajna koncentracija za pregled celotnega debelega črevesa, celoten postopek pa zahteva odlično očiščeno črevo in dodaten čas za izvedbo. Te pomanjkljivosti so spodbudile razvoj formulacije, ki debelo črevo obarva še pred začetkom postopka.

Tableta, ki obarva od znotraj

Lumeblue, imenovan tudi metilensko modrilo MMX, je peroralna formulacija v obliki tablet s podaljšanim sproščanjem, v EU odobrena kot diagnostično sredstvo za izboljšanje prikaza lezij debelega črevesa in danke med presejalno ali nadzorno kolonoskopijo. Dovoljenje za promet iz avgusta 2020 je opisano v pregledu zdravila pri EMA. Odmerek je osem tablet po 25 mg, skupaj 200 mg, ki jih bolnik pogoltne cele med pripravo črevesa s pripravkom na osnovi PEG ali po njej, na večer pred kolonoskopijo, v razmaknjenem zaporedju 3-3-2.

Ključna značilnost zasnove je matrica MMX. Njena obloga prenese želodčno kislino in se razgradi pri približno pH 7 v bližini končnega dela ileuma, nato pa počasi sprošča barvilo, tako da je sluznica debelega črevesa dalj časa in precej enakomerno izpostavljena barvilu. Ob začetku kolonoskopije je debelo črevo že obarvano. Lumeblue je torej regulirano diagnostično zdravilo s fiksnim odmerkom in določeno indikacijo, kar je drugačen koncept tako od raztopine, ki jo razprši endoskopist, kot od katerega koli maloprodajnega izdelka za dobro počutje. Ti trije pripravki odgovarjajo na različna vprašanja in niso medsebojno zamenljivi; maloprodajne raztopine so posebej obravnavane v vodniku po dopolnilih in označevanju.

Kaj so raziskave odkrivanja pokazale v debelem črevesu

Najmočnejši dokazi, specifični za metilensko modrilo pri pregledu debelega črevesa in danke, izvirajo iz preskušanja MB-MMX faze III, o katerem so poročali Repici in sodelavci (PubMed 30742834): 1,205 bolnikov, vključenih v presejanje ali nadzor, je bilo naključno razporejenih v skupino z 200 mg MB-MMX ali s placebom. Delež odkritih, histološko potrjenih adenomov ali karcinomov je znašal 56.29% v primerjavi s 47.81%, kar pomeni absolutno razliko približno 8.5 odstotne točke. Najizrazitejše izboljšanje je bilo pri nepolipoidnih in zelo majhnih lezijah, pri večjih ali polipoidnih pa ni bilo pomembne prednosti.

Zgodnejši dokazi o razprševanju barvila izvirajo predvsem iz nadzora pri kronični vnetni črevesni bolezni, ne iz presejanja oseb s povprečnim tveganjem. Kiesslich in sodelavci so 165 bolnikov z dolgotrajnim ulceroznim kolitisom naključno razporedili na običajno kolonoskopijo ali kromoendoskopijo z 0.1% metilenskim modrilom ter odkrili 32 v primerjavi z 10 intraepitelijskimi neoplazijami (PubMed 12671882). Pri kolitisu v okviru kronične vnetne črevesne bolezni so bile tudi v preskušanju Marion in sodelavcev ciljane biopsije ob razprševanju barvila uspešnejše od naključnega vzorčenja (PubMed 18844620). To so rezultati nadzora pri kolitisu in jih je treba razumeti v tem okviru, skupaj s posebno obravnavo metilenskega modrila in kronične vnetne črevesne bolezni.

Širše metaanalize podpirajo kromoendoskopijo z barvili za odkrivanje sprememb, vendar večinoma preučujejo indigokarmin: Cochraneov pregled iz leta 2016 je ugotovil večje obete za odkritje vsaj ene neoplastične lezije (PubMed 27056645), Antonellijeva metaanaliza desetih randomiziranih preskušanj iz leta 2022 pa je poročala o približno 20% relativnem povečanju odkrivanja adenomov (PubMed 35588768). To podpira koncept, ni pa dokaz, specifičen za metilensko modrilo.

Odkrivanje ni zdravljenje

Vsi zgornji rezultati se nanašajo na odkrivanje lezij, ne na zdravljenje raka. Lumeblue je odobren kot diagnostično sredstvo, v njegovem registracijskem preskušanju pa so merili deleže odkritih sprememb, ne odziva tumorja, ponovitve bolezni ali preživetja. Tudi besedilo EMA je pogojno: boljše odkrivanje lahko zmanjša tveganje za raka, če se odkrite lezije odstranijo. Razlike v odkrivanju za 8.5 odstotne točke ni mogoče preoblikovati v trditev o 8.5% zmanjšanju pojavnosti raka ali umrljivosti. Bralci, ki presojajo trditve o zdravljenju, morajo to ločnico jasno ohraniti, kot pojasnjuje vodnik po laboratorijskih dokazih in dokazih pri bolnikih za metilensko modrilo in raka.

Dokazi za zgornja prebavila so šibkejši

Pri Barrettovem požiralniku metilensko modrilo črevesno metaplazijo obarva modro, kar je nakazovalo možnost usmerjanja biopsij v obarvana območja namesto slepega odvzema vzorcev iz štirih kvadrantov. Zgodnji rezultati iz posameznih centrov so bili obetavni, vendar večje in bolje nadzorovane raziskave niso potrdile prednosti pri odkrivanju displazije. Metaanaliza devetih raziskav iz leta 2009 v primerjavi s sistematično biopsijo ni ugotovila statistično pomembnega dodatnega izplena pri odkrivanju črevesne metaplazije, displazije ali displazije visoke stopnje in zgodnjega raka (PubMed 19215918).

Smernice so se od takšne uporabe odmaknile. Trenutne smernice ACG, ESGE in ASGE za nadzor Barrettovega požiralnika priporočajo kromoendoskopijo v smislu uporabe ocetne kisline ali elektronske virtualne kromoendoskopije, vedno skupaj s strukturiranim biopsijskim protokolom Seattle, ne pa razprševanja metilenskega modrila kot nadomestila za naključne biopsije. Trditev, da smernice priporočajo kromoendoskopijo, torej ne pomeni, da priporočajo kromoendoskopijo z metilenskim modrilom.

Modra blazinica pod lezijo

Modra plast, vidna med endoskopsko resekcijo sluznice ali submukozno disekcijo, predstavlja še tretji koncept. Pri tem lezijo privzdigne fiziološka raztopina ali druga tekočina, injicirana pod lezijo, da jo loči od mišične stene; doda se nekaj kapljic modrega barvila, da izvajalec vidi blazinico, ravnino disekcije in globoki rob. Barva označuje, kam je prispela injicirana raztopina. Ne pove ničesar o metaplaziji ali displaziji, njen namen pa je mehanska varnost med resekcijo. Ta tema je skupaj z drugimi operativnimi uporabami obravnavana v vodniku po kirurgiji in diagnostičnih postopkih.

Pomembna varnostna opomba: svetloba in barvilo

Metilensko modrilo je fotosenzibilizator, dve raziskavi pa sta endoskopiste opozorili na razlog za previdnost. Olliver in sodelavci so z analizo komet pokazali, da je 0.5% metilensko modrilo ob endoskopiji z belo svetlobo povečalo poškodbe DNA v sluznici Barrettovega požiralnika, barvilo brez svetlobe pa ne (PubMed 12907012). Davies in sodelavci so isti vzorec potrdili v debelem črevesu: 0.1% metilensko modrilo skupaj z belo svetlobo je poškodovalo DNA kolonocitov in vitro in in vivo, indigokarmin pa ne (PubMed 17172595).

Korektna razlaga je ozka: dokazane so bile akutne poškodbe DNA, ne rak. Nobena raziskava ni pokazala, da kromoendoskopija z metilenskim modrilom pri bolnikih povzroča raka. Toda skupaj s šibko koristjo pri Barrettovem požiralniku je signal genotoksičnosti, ki bi se mu bilo mogoče izogniti, zmanjšal privlačnost tega barvila za takšno uporabo, kar je del razloga, zakaj smernice dajejo prednost drugim tehnikam. Splošne informacije o ravnanju in neželenih učinkih so zbrane v pregledu varnosti in neželenih učinkov.

Po postopku: modra barva je pričakovana

Metilensko modrilo je močno barvilo, zato sta prehodno modro ali zeleno obarvanje urina in blata po postopku pričakovana učinka barvila, ne zapleta; urin je lahko videti zelen, ker se modro barvilo pomeša z rumenimi pigmenti v urinu. Barvilo na koži povzroči začasno modro obarvanje. Ob tem pomirjujočem pojasnilu ostaja eno opozorilo: novonastalo modro obarvanje kože po vsem telesu, ki ga spremljata oteženo dihanje ali spremenjena zavest, je drugačno stanje od vidnega površinskega obarvanja in zahteva nujno oceno, ne čakanja, da barva zbledi. In še zadnje pojmovno opozorilo: nikoli ne sklepajte samo po barvi, katero barvilo je bilo uporabljeno. Moder videz ne dokazuje uporabe metilenskega modrila, saj tkivo modro obarvajo tudi druga sredstva.

Ključna sporočila

Ločujte tri kategorije: površinsko barvanje, ki izkorišča privzem v epitelijske celice, peroralne diagnostične formulacije z dovoljenjem za promet, ki predhodno obarvajo debelo črevo, in obarvano submukozno tekočino, ki označuje ravnino resekcije. Vprašajte se, v katero kategorijo sodi posamezna trditev, ali so dokazi merili odkrivanje ali zdravljenje ter kateri pripravek in koncentracija sta bila dejansko preizkušena. Raziskave, na katerih temeljijo te razlike, so zbrane v knjižnici raziskav o metilenskem modrilu.