Metilensko modrilo pri depresiji in tesnobi: preskušanja, omejitve in tveganje medsebojnega delovanja

Metilensko modrilo so psihiatričnim bolnikom dajali že v 1890-ih, ga od 1980-ih preizkušali v nadzorovanih preskušanjih in ga proučevali na živalskih modelih, ki kažejo nenavadno jasne krivulje odvisnosti učinka od odmerka. Bralec, ki išče »metilensko modrilo depresija«, naleti na vse tri vrste dokazov, pomešane med seboj, brez oznak, ki bi jih ločevale.

To razlikovanje je pomembno. Celotni nadzorovani dokazi pri ljudeh glede razpoloženja obsegajo dve preskušanji in en laboratorijski poskus z izpostavljanjem, obe registrirani preskušanji pa sta se končali pred več kot desetletjem. Ta članek predstavlja ugotovitve vsakega od njih. Metilenskega modrila ne priporoča za zdravljenje motnje razpoloženja.

Zakaj se je barvilo znašlo v literaturi o razpoloženju

Metilensko modrilo je bilo prva povsem sintetična spojina, uporabljena kot zdravilo. Monoaminooksidaza A, skrajšano MAO-A, razgrajuje serotonin, zdravila, ki jo zavirajo, pa so uveljavljeni antidepresivi. Ramsay, Dunford in Gillman so izmerili učinek na prečiščeno človeško MAO-A in poročali o inhibicijski konstanti približno 27 nanomolar pri reverzibilnem zaviranju. Za MAO-B je bila potrebna več kot petdesetkrat višja koncentracija. Ista molekula zavira tudi sintazo dušikovega oksida in gvanilat ciklazo, zato pregled iz leta 2017, ki so ga pripravili Delport in sodelavci, antidepresivno delovanje obravnava kot delovanje na več tarč in ne kot posledico delovanja na en receptor.

To pojasnjuje, zakaj je literatura o raziskavah na živalih hkrati obetavna in nenavadna. Pri podganah metilensko modrilo v testu prisilnega plavanja povzroči vedenje, podobno učinku antidepresivov, le v določenem razponu odmerkov: Eroglu in Caglayan sta ugotovila učinke med 15 in 30 mg/kg, pri 60 mg/kg pa jih ni bilo; enaka krivulja v obliki obrnjenega U je veljala tudi za anksiolitično vedenje. Mikroinjiciranje v dorzalno periakveduktalno sivino je delovalo pri 30 nanomolih, zunaj tega razpona pa ne. To je hormeza in takšne krivulje ni mogoče ekstrapolirati na višje odmerke.

Preskušanja iz 1980-ih in odmerek placeba, ki morda ni bil placebo

Naylor in sodelavci so izvedli dveletno dvojno slepo navzkrižno preskušanje pri 31 bolnikih z bipolarno motnjo. Primerjali so 300 mg na dan s 15 mg na dan, zdravljenje z litijem pa se je nadaljevalo. Preskušanje jih je zaključilo sedemnajst, depresija pa je bila pri višjem odmerku značilno manj izrazita.

Zasnova ima težavo, ki jo je vredno razumeti, saj se ponavlja. Petnajst miligramov na dan so izbrali kot »placebo« ob predpostavki, da ta odmerek ni aktiven. Avtorji so nato zapisali svoje »dvome o zaslepljenosti in negotovost glede tega, ali bi 15 mg metilenskega modrila na dan sploh lahko šteli za placebo«. Metilensko modrilo obarva urin modrozeleno, zato je vsak bolnik v navzkrižnem preskušanju v obeh obdobjih jemal barvilo z vidnim učinkom. Če nizki odmerek ni bil neaktiven, je preskušanje primerjalo dva aktivna odmerka.

Krajše preskušanje je pri hudi depresivni bolezni v treh tednih primerjalo 15 mg na dan s pravim placebom pri 35 bolnikih in ugotovilo značilno večje izboljšanje pri metilenskem modrilu. Tri tedne in petintrideset bolnikov pomeni resničen, vendar majhen signal.

Navzkrižno preskušanje pri bipolarni motnji: najmočnejši dokazi pri ljudeh

Največ informacij daje študija iz leta 2017, ki so jo izvedli Alda in sodelavci in registrirali kot NCT00214877. V njej je sodelovalo sedemintrideset udeležencev z bipolarno motnjo tipa I ali II, ki so vsi jemali lamotrigin kot glavni stabilizator razpoloženja, večinoma pa so imeli blage ali zmerne preostale simptome. Zasnova je bila dvojno slepa in navzkrižna: 15 mg na dan tri mesece v primerjavi s 195 mg na dan tri mesece, v naključnem vrstnem redu. Avtorji jasno navajajo razlog za primerjavo z nizkim odmerkom: »To zasnovo smo izbrali, ker metilensko modrilo obarva urin, zato nismo mogli uporabiti običajnega placeba.«

V analizi 27 bolnikov, ki so preskušanje zaključili:

• Depresija se je bolj izboljšala pri višjem odmerku, z velikostjo učinka 0.71 na Hamiltonovi ocenjevalni lestvici depresije (95% CI 0.15 do 1.25, P = 0.034) in 0.80 na Montgomery-Asbergovi ocenjevalni lestvici depresije (95% CI 0.27 do 1.30, P = 0.020).
• Tesnoba se je bolj izboljšala pri višjem odmerku, z velikostjo učinka 0.79 na Hamiltonovi ocenjevalni lestvici tesnobe (95% CI 0.22 do 1.33, P = 0.028). Učinek so prispevale postavke, ki ocenjujejo psihično tesnobo; somatska tesnoba je dosegla statistično značilnost le v analizi po načelu namena zdravljenja.
• Manični simptomi so ostali blagi in stabilni, brez prehoda v hipomanijo ali manijo.
• Kognitivne sposobnosti se niso spremenile pri nobeni od šestih nalog, vključno z besednim učenjem, izvršilnimi funkcijami in spominskim priklicem.

Deset od 37 udeležencev je odstopilo: eden zaradi modrega urina, eden zaradi povečane tesnobe in eden po kliničnem poslabšanju. Neželeni učinki so bili prehodni in blagi, večinoma pekoč občutek v sečilih, driska, slabost in glavobol. Med 20 in 27 udeleženci je ves čas jemalo antidepresiv ali antipsihotik, v preskušanju pa niso poročali o serotoninski toksičnosti.

Ni šlo za populacijo s hudo depresijo. Izhodiščne ocene so bile 12.7 na Montgomery-Asbergovi lestvici, ki sega do 60, in 7.6 na Hamiltonovi lestvici s 17 postavkami: šlo je za preostale simptome pri stabiliziranih bolnikih, ne za veliko depresivno motnjo. Neodvisni sistematični pregled zdravljenja tesnobe pri bipolarni motnji v remisiji iz leta 2021 uvršča to preskušanje med samo dve farmakološki študiji s pozitivnim rezultatom glede tesnobe od desetih pregledanih randomiziranih preskušanj ter opozarja, da sta velik delež odstopov in opaznost neželenih učinkov morda ogrozila zaslepljenost.

Edini nadzorovani poskus pri ljudeh na področju tesnobe

Prvi nadzorovani poskus z metilenskim modrilom in tesnobo pri ljudeh ni bil preskušanje zdravljenja, temveč poskus utrjevanja spomina. Telch in sodelavci so vključili odrasle z izrazitim klavstrofobičnim strahom, od katerih je vsak opravil šest petminutnih izpostavitev v zaprti komori. Takoj zatem, in šele takrat, so v dvojno slepem postopku prejeli 260 mg metilenskega modrila ali placebo. S ponovnim testiranjem mesec pozneje v drugi komori so merili, ali se je strah vrnil.

Rezultat je skupino razdelil. Udeleženci, ki so izpostavljanje končali z malo strahu, so ob metilenskem modrilu bistveno bolje ohranili doseženo izboljšanje, medtem ko so se tisti, ki jih je bilo ob koncu še vedno strah, odrezali slabše kot ob placebu. Kaže, da zdravilo okrepi tisto, kar se je oseba naučila, zato je seansa, ki je utrdila strah, povzročila več strahu. Kontekstualni spomin se je izboljšal ne glede na to, kar potrjuje, da je zdravilo doseglo možgane. Isti odmerek v istem protokolu je povzročil nasprotna izida glede na eno spremenljivko; to je tema članka o tem, zakaj kakovost seanse izpostavljanja določa ta rezultat.

Preskušanje pri PTSM in neodvisna presoja

Večja nadaljnja raziskava je bila randomizirano preskušanje pri kronični posttravmatski stresni motnji (PTSM), ki so ga izvedli Zoellner in sodelavci, registrirano kot NCT01188694. Dvainštirideset bolnikov je prejelo pet dnevnih seans izpostavljanja v domišljiji, po katerih so dobili 260 mg metilenskega modrila, enak razpored seans s placebom ali uvrstitev na čakalni seznam, po kateri so pozneje prejeli standardno terapijo s podaljšanim izpostavljanjem.

Pri primarnem izidu, lestvici simptomov PTSM, ki jo je ocenil neodvisni ocenjevalec, se metilensko modrilo ni razlikovalo od placeba. Objavljeni rezultati v registru kažejo ocene po zdravljenju 17.10 pri metilenskem modrilu in 14.67 pri placebu; obe skupini sta se izboljšali z izhodiščne ocene približno 32. Razlika je bila v prid placebu.

Dve sekundarni ugotovitvi sta kazali v drugo smer. Več bolnikov v skupini z metilenskim modrilom je bilo ocenjenih kot odzivnih na zdravljenje, pri čemer je bilo število bolnikov, ki jih je treba zdraviti za en dodaten odziv, 7.5, kakovost življenja pa se je izboljšala z velikostjo učinka 0.58. Korist je bila odvisna od zmogljivosti delovnega spomina, ne od sprememb prepričanj, povezanih s travmo.

Sistematični pregled farmakološkega spreminjanja spomina pri psihoterapiji, osredotočeni na travmo, iz leta 2023 je nato metilensko modrilo uvrstil med učinkovine, ki niso pokazale značilnega učinka na zmanjšanje simptomov PTSM. To je trenutna neodvisna presoja: učinek ni ovržen, ni potrjen in dokazi niso dovolj močni za uporabo zunaj raziskovalnega protokola.

Kaj razlikuje proučevane populacije

Zadnji stolpec berite v povezavi z drugim, ne s povzetkom raziskave.

Nobeno od teh preskušanj ni preizkušalo metilenskega modrila kot samostojnega zdravljenja velike depresivne motnje, ClinicalTrials.gov pa ne navaja nobene novejše intervencijske študije pri depresivni ali anksiozni motnji od zgornjih dveh, registriranih v letih 2003 in 2009. Kdor metilensko modrilo opisuje kot dokazan antidepresiv, opisuje hipotezo z verjetnim mehanizmom in enim majhnim pozitivnim preskušanjem v podporo. Nobeno preskušanje ni poročalo o prehodu v manijo.

Tveganje medsebojnega delovanja je razlog za previdnost

Metilensko modrilo zavira MAO-A. Zaradi tega je zanimivo za razpoloženje, obenem pa je zaradi tega nevarno v kombinaciji z drugimi serotonergičnimi zdravili, vključno z večino antidepresivov. Zaviralec MAO, dodan zaviralcu ponovnega privzema, poveča serotonergično aktivnost po dveh različnih poteh, kombinacija pa lahko povzroči serotoninsko toksičnost, ki je včasih smrtna.

Pripravek za intravensko uporabo ima opozorilo v črnem okvirju o tem tveganju. FDA je leta 2011 opozorila na medsebojno delovanje, pozneje pa je poudarek omejila predvsem na intravensko dajanje in določene antidepresive. Metilensko modrilo je tudi sestavina nekaterih pripravkov za lajšanje bolečin v sečilih; tako je nastal vsaj en primer pri peroralni uporabi pri bolniku, ki je jemal več serotonergičnih zdravil. Vodnik po medsebojnem delovanju zdravil tveganje razčleni po razredih zdravil in poteh dajanja.

Nobeno preskušanje pri motnjah razpoloženja tega pomisleka ne ovrže, vendar ga tudi ne razreši. Obe sta potekali pri bolnikih, ki so večinoma jemali dodatna psihiatrična zdravila, in nobeno ni poročalo o serotoninski toksičnosti. To je pomirjujoče v okviru majhnih, nadzorovanih preskušanj z izključitvenimi merili, ne pomeni pa varnostnega zagotovila za samostojno kombiniranje zdravil. Serotoninska toksičnost se kaže z vznemirjenostjo ali zmedenostjo, vročino ali močnim potenjem, hitrim srčnim utripom, tresenjem, mišično okorelostjo in nehotenimi trzljaji; to ni stanje, ki bi ga ocenjevali doma.

Kakšno vlogo ima kakovost izdelka

Dve steklenički z enako oznako se lahko razlikujeta po tem, kaj še vsebujeta. Kupec lahko preveri skladnost z monografijo USP, izdelek, ki ji ne ustreza, pa je verjetno material tekstilne kakovosti. Ta lahko vsebuje organske nečistoče, kot sta Azure B in Azure C, ostanke topil ter težke kovine v količinah, ki jih farmacevtska specifikacija omejuje.

Večina prodajalcev, ki uporablja izraz »testirano pri neodvisni tretji strani«, preverja le težke kovine in ničesar drugega, nato pa ta en sklop analiz predstavlja, kot da izpolnjuje celotno specifikacijo. Blupreme preverja celotno specifikacijo USP: identiteto, čistost, organske nečistoče, ostanke topil, elementarne nečistoče, ostanek po žarenju, mikrobiološke mejne vrednosti in bakterijske endotoksine ter za vsako serijo objavi analizni certifikat. Pravilno branje certifikata pomeni preverjanje številke serije, laboratorija, metod in mejnih vrednosti, ne le iskanja oznake, da je izdelek prestal test.

Pošten sklep

Preskušanje pri bipolarni motnji je najmočnejši dokaz pri ljudeh in kaže zmeren učinek dodatnega zdravljenja na preostale simptome pri stabilizirani populaciji z blagimi simptomi. Preskušanje pri hudi depresiji je trajalo tri tedne in vključevalo petintrideset bolnikov. Poskus s klavstrofobijo kaže resničen učinek na utrjevanje spomina, ki lahko deluje v obe smeri. Preskušanje pri PTSM učinka ni ponovilo pri primarnem izidu. Od takrat ni bilo nadaljnjih preskušanj.

Tako je videti obetaven mehanizem, preden postane zdravljenje, in tako je tudi videti, ko se spojina prodaja na podlagi prepričljivosti njenega mehanizma namesto rezultatov. Če jemljete predpisani antidepresiv, zaviralec MAO, opioid ali katero koli drugo serotonergično zdravilo, mora biti ta seznam na začetku pogovora, še pred vsakim vprašanjem o odmerku. Celotna raziskovalna knjižnica vsebuje pregled preskušanj in eksperimentalnih študij, na katerih temeljijo te trditve. Začnite s pregledom neželenih učinkov in kontraindikacij ter pregledom tega, kar podpirajo raziskave pri ljudeh, in preberite dokaze posebej za bipolarno motnjo, če je to vaša diagnoza. Ne prenehajte jemati predpisanega zdravila, da bi naredili prostor za eksperimentalno.