Metylénová modrá a pooperačné kognitívne funkcie: štúdie u ľudí a mechanizmy u zvierat

Starší ľudia niekedy po veľkej operácii uvažujú menej jasne než pred ňou. Rodiny si to všímajú. Lekári to merajú. Otázkou je, či metylénová modrá podaná v čase okolo anestézie chráni mozog. K tejto otázke sa vyjadrujú dva druhy dôkazov, pričom každý odpovedá na inú jej časť. Perioperačná štúdia u ľudí uvádza, čo sa stalo pacientom. Model na starých myšiach navrhuje, ako by ochrana mohla fungovať vo vnútri neurónov. Ani jeden nenahrádza druhý.

Prvým krokom je oddeliť dva výsledky, ktoré sa často zamieňajú.

Delírium a meraný pokles kognitívnych funkcií sú odlišné pojmy

Pooperačné delírium je akútna, kolísavá porucha pozornosti a uvedomovania si okolia. Pacient je jednu hodinu pri jasnom vedomí a nasledujúcu zmätený. V nemocniciach ho zisťujú pomocou nástrojov používaných pri lôžku, ako je 3D-CAM, zvyčajne viackrát denne, pretože jediné vyšetrenie ho môže prehliadnuť.

Pooperačná kognitívna dysfunkcia je niečo iné. Ide o meraný pokles výsledkov štandardizovaných testov oproti vlastným predoperačným východiskovým hodnotám pacienta, ktorý zahŕňa pamäť, pozornosť a exekutívne funkcie. Testovanie prebieha o niekoľko dní alebo týždňov neskôr. Pacient môže mať jedno bez druhého.

Toto rozlíšenie je dôležité, pretože oba výsledky sa merajú rôznymi nástrojmi, v rôznom čase a rôznymi hodnotiteľmi. Ak štúdia uvádza oba, vnímajte ich ako dve samostatné tvrdenia. Základy tohto spôsobu čítania štúdií nájdete v článku ako čítať výskum metylénovej modrej.

Ako prebiehala štúdia u ľudí

Hlavné dôkazy u ľudí pochádzajú z otvorenej randomizovanej štúdie v nemocnici Huashan, publikovanej v časopise Journal of Clinical Anesthesia v roku 2021. Zaradila 248 pacientov vo veku 60 až 80 rokov, ktorí podstupovali plánovanú veľkú nekardiálnu operáciu s vylúčením neurochirurgie, vrátane hrudných, ortopedických, urologických a veľkých brušných zákrokov. Polovica dostala metylénovú modrú v dávke 2 mg/kg intravenózne, zriedenú na 50 mL a podanú infúziou počas 60 minút bezprostredne po uvedení do anestézie. Druhá polovica dostala 50 mL fyziologického roztoku podľa rovnakého časového plánu.

Primárnym sledovaným ukazovateľom bolo delírium. Hodnotitelia vykonávali skríning pomocou 3D-CAM dvakrát denne, s odstupom najmenej šiestich hodín, počas pooperačných dní 1 až 5 alebo do prepustenia a pozitívne nálezy bližšie hodnotili pomocou škály Memorial Delirium Assessment Scale. Zmätenosť v dospávacej miestnosti sa zaznamenávala osobitne ako delírium pri prebúdzaní z anestézie. Kognitívne funkcie boli sekundárnym sledovaným ukazovateľom: súbor štandardizovaných testov sa vykonal deň pred operáciou a opäť približne na 7. pooperačný deň, pričom pokles bol definovaný ako zhoršenie o viac než jednu štandardnú odchýlku aspoň v dvoch testoch. Ide o skorý pokles, dnes zvyčajne označovaný ako oneskorené neurokognitívne zotavenie. Po troch mesiacoch výskumníci použili telefonický skríning TICS-m, no na porovnanie nebola k dispozícii predoperačná východisková hodnota TICS-m.

Skoré výsledky boli priaznivejšie pri metylénovej modrej. Delírium sa vyskytlo u 9 zo 124 pacientov s metylénovou modrou (7.3 percenta) oproti 30 zo 124 pacientov v kontrolnej skupine (24.2 percenta), s upraveným pomerom šancí 0.24 a 95-percentným intervalom spoľahlivosti 0.11 až 0.53. Skorý pokles kognitívnych funkcií sa vyskytol u 20 zo 124 (16.1 percenta) oproti 49 zo 122 (40.2 percenta). Delírium pri prebúdzaní v dospávacej miestnosti bolo v oboch skupinách podobné, približne 18 oproti 23 percentám. Po troch mesiacoch boli skóre z telefonického hodnotenia takmer totožné (mediány 34.5 a 34.0), bez štatisticky významného rozdielu.

Tieto čísla treba uvádzať spolu s ich obmedzeniami. Štúdia bola výslovne otvorená. Anestéziológovia vedeli, do ktorej skupiny bol pacient zaradený, a metylénová modrá farbí moč na modrozeleno na tri až päť dní, čo môže pacientom aj hodnotiteľom prezradiť skupinu. Štúdia prebiehala v jednom centre. Sledovanie kognitívnych funkcií s riadnym východiskovým testovaním trvalo približne týždeň; telefonický skríning po troch mesiacoch nemôže preukázať zmenu oproti východiskovému stavu, pretože východiskové skóre z telefonického hodnotenia neexistuje. Udalosti uvedené v tabuľkách, ako nevoľnosť, vracanie a závraty, boli v oboch skupinách podobné a u žiadneho pacienta nebol hlásený sérotonínový syndróm ani klinicky významná hemolytická anémia. Horúčka bola častejšia pri metylénovej modrej (16 zo 124 oproti 3 zo 124). Abnormálne pečeňové funkcie sa objavili v oboch skupinách a súviseli s prípadmi hepatektómie.

Čo prináša model na starých myšiach

Samostatná štúdia na 18-mesačných myšiach sa zaoberá otázkou mechanizmu, nie klinickou otázkou. Štyridsaťpäť samcov myší C57BL/6J bolo rozdelených do troch skupín po pätnásť: iba kyslík, 3-percentný sevoflurán počas dvoch hodín alebo rovnaká expozícia sevofluránu, ktorej dve hodiny predtým predchádzala jednorazová intraperitoneálna injekcia metylénovej modrej v dávke 5 mg/kg. Učenie a pamäť sa testovali pomocou Morrisovho vodného bludiska a v tkanive hipokampu sa skúmal tvar mitochondrií a proteíny riadiace ich delenie.

Sevoflurán zvýšil hladinu proteázy SENP3, odstránil malý modifikačný proteín (SUMO2/3) z regulátora delenia Drp1, spôsobil fragmentáciu mitochondrií a zhoršil výkon v bludisku. Predbežné podanie metylénovej modrej zvrátilo každý článok tohto reťazca: menej deSUMOylácie Drp1, menej fragmentácie, lepšie výsledky testovania pamäti. Autori opisujú stav SUMOylácie Drp1 ako prepínač spájajúci expozíciu anestetiku s poškodením mitochondrií a kognitívnych funkcií.

Ide o konkrétnu, testovateľnú dráhu, vďaka ktorej je klinický signál u ľudí z biologického hľadiska menej prekvapivý. Treba však zohľadniť všetko, čo tento model nepredstavuje. Boli to staré, ale inak zdravé myši, ktoré dostali iba anestéziu, bez operácie a bez pridružených ochorení. Látka sa injekčne podala do brušnej dutiny dve hodiny pred expozíciou, čo je usporiadanie s predbežným podaním odlišné od klinickej infúzie po uvedení do anestézie. Dôkaz z tkaniva myšieho hipokampu nepotvrdzuje, že rovnaká dráha vysvetľuje výsledok u ľudí.

Obe štúdie vedľa seba

Druhý, väčší protokol spresňuje obraz o tom, kam sa táto oblasť uberá. Registrovaná štúdia pri operáciách pankreasu NCT04529265 plánovala 314 pacientov vo veku 55 až 80 rokov, dvojité zaslepenie účastníkov a hodnotiteľov výsledkov a dve intraoperačné dávky v celkovom množstve 3 mg/kg. Primárnym sledovaným ukazovateľom bolo delírium počas hospitalizácie a sekundárnymi boli kognitívne funkcie na 7. deň, zápalové markery a dlhšie onkologické sledovanie. Záznam v registri uvádza ukončenie v decembri 2024 a výsledky boli následne publikované v časopise Journal of Clinical Anesthesia v roku 2026. Túto zaslepenú replikačnú štúdiu treba sledovať skôr, než sa zistenie z otvorenej štúdie začne považovať za ustálené tvrdenie.

Bezpečnosť z operačnej sály nemožno preniesť do domácnosti

Každý vyššie uvedený výsledok týkajúci sa kognitívnych funkcií pochádza z intravenózneho podania pod dohľadom počas operácie. Toto prostredie zahŕňa anestéziológov, monitorovanie, resuscitačné lieky a skríning liekových interakcií. Nič z toho nemožno preniesť na perorálne užívanie doma.

Dve upozornenia sú špecifické. Metylénová modrá inhibuje monoaminooxidázu, takže jej kombinácia so sérotonergnými antidepresívami môže vyvolať sérotonínový syndróm. Toto riziko je v informáciách o predpisovaní injekčného prípravku uvedené ako výstraha v rámčeku; lieky s interakciami sú podrobne opísané v článku liekové interakcie metylénovej modrej. Pacientom s deficitom G6PD hrozí hemolýza. Modré sfarbenie moču a kože, samo osebe neškodné, je zároveň dôvodom, prečo budúce štúdie musia venovať zaslepeniu väčšie úsilie než otvorená štúdia. Všeobecné zásady bezpečnosti pri manipulácii a výbere zdroja sú zhrnuté v článku základy bezpečnosti metylénovej modrej.

Záver

Jedna otvorená štúdia u starších chirurgických pacientov uvádza podstatne menej delíria a menší skorý meraný pokles po jednorazovej intraoperačnej IV dávke, bez rozdielu v kognitívnych funkciách po troch mesiacoch a s nedostatkami zaslepenia, ktoré priznávajú aj samotní autori. Model anestézie na starých myšiach poskytuje súvislé mitochondriálne vysvetlenie toho, ako by takáto ochrana mohla vzniknúť. Vnímajte ich ako dve samostatné tvrdenia: klinický signál, ktorý čaká na zaslepenú replikáciu, a mechanizmus, ktorý čaká na potvrdenie u ľudí. Čitateľov, ktorí sledujú výsledky týkajúce sa pamäti pri starnutí v širšom kontexte, môže zaujímať aj článok metylénová modrá a pamäť pri starnutí.