Článok
Každodenné a dlhodobé užívanie metylénovej modrej: čo sa skúmalo?
Výskum nestanovuje všeobecný režim každodenného užívania metylénovej modrej pre zdravých dospelých. Opakovaná expozícia u ľudí sa skúmala vrátane malej šesťmesačnej psychiatrickej štúdie. Existujú aj dlhšie štúdie s príbuznou, ale chemicky odlišnou formuláciou. Ani jedna z týchto kategórií nepreukazuje, že nešpecifikovaný maloobchodný roztok je bezpečný alebo prospešný pri časovo neobmedzenom užívaní.
Užitočná otázka je presnejšia než „Skúmal to niekto dlhodobo?“. Znie: aká látka, akou cestou podania, komu, ako dlho a s akými meranými výsledkami?
Expozíciu a následné sledovanie posudzujte oddelene
Obdobie expozície opisuje, kedy sa podávala liečba. Následné sledovanie opisuje, kedy výskumníci účastníkov následne kontrolovali. Trojmesačné následné sledovanie po piatich dňoch liečby neznamená tri mesiace podávania. Rovnako štúdia končiaca v čase, keď majú myši 30 mesiacov, nemusí zahŕňať 30 mesiacov liečby.
Titulný obrázok tento rozdiel schematicky znázorňuje. Jeho body sú vysvetľujúce, nejde o namerané údaje zo štúdií. Nasledujúci graf uvádza skutočné trvania vo vybraných štúdiách. „Nebolo uvedené samostatné následné sledovanie“ znamená, že citovaná publikácia nedokladá ďalšie obdobie pozorovania bez liečby; neznamená to, že každý možný neskorší výsledok bol vyhodnotený a bol normálny.
Graf dĺžky štúdií
| Štúdia a model | Formulácia a cesta podania | Obdobie expozície | Pozorovanie alebo následné sledovanie | Hlavná skúmaná otázka |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguez a kolegovia: zobrazovanie mozgu u zdravých dospelých | USP metylénová modrá, chlorid metyltionínia; perorálne | Jedno podanie | Východiskové a opakované MRI od 60 minút po podaní | Akútne zmeny prietoku krvi mozgom a mozgových sietí, nie chronická bezpečnosť |
| Ibarra-Estrada a kolegovia: 91 pacientov so septickým šokom | Metylénová modrá vo fyziologickom roztoku; intravenózna infúzia | Tri denné infúzie, každá trvala šesť hodín | Klinické výsledky hodnotené do 28. dňa | Použitie vazopresorov, výsledky hospitalizácie, mortalita a nežiaduce účinky |
| Zoellner a kolegovia: 42 účastníkov s PTSD | Metylénová modrá; perorálne, spolu s psychoterapiou | Podanie po piatich denných sedeniach imaginárnej expozície | Hodnotenia počas trojmesačného následného sledovania | Symptómy a fungovanie po krátkej kombinovanej intervencii |
| Gureev a kolegovia: myši C57BL/6 | MB pri dvoch uvedených denných úrovniach expozície; cesta podania nie je v metodike jasne špecifikovaná | Štyri týždne | Týždenný odber vzoriek stolice; testovanie v bludisku počas posledných piatich dní; nebolo uvedené samostatné následné sledovanie po ukončení expozície | Zloženie mikrobiómu a výkon v bludisku |
| Jena a Chainy: samice potkanov Wistar | Metylénová modrá v pitnej vode; perorálne | 30 dní | Záverečný odber krvi a vzoriek pečene a obličiek | Vybrané ukazovatele oxidačného stresu a sérové merania; päť zvierat v každej skupine |
| Alda a kolegovia: 37 účastníkov s bipolárnou poruchou | Kapsuly s metylénovou modrou; perorálne; vyššia oproti nižšej aktívnej dávke | 26-týždňové skrížené usporiadanie: dve 12-týždňové obdobia liečby plus týždne titrácie a prechodu medzi režimami | Pravidelné návštevy počas liečby; kognícia hodnotená na začiatku, v 13. a 26. týždni | Reziduálne symptómy nálady, kognícia a tolerabilita pri existujúcej liečbe |
| Poudel a kolegovia: starnutie kostry u myší | MB v pitnej vode u starších samíc myší C57BL/6J; MB v krmive u samcov a samíc myší UM-HET3 | Šesť alebo 12 mesiacov u starších samíc; 15 mesiacov u myší UM-HET3, od veku siedmich do 22 mesiacov | Merania kostí v určených koncových bodoch; bez samostatného následného sledovania po ukončení liečby | Štruktúra kostí súvisiaca s vekom, nie komplexné hodnotenie bezpečnosti u ľudí |
| Gauthier a kolegovia: 891 pacientov s Alzheimerovou chorobou | Leuko-metyltioníniumbis(hydrometánsulfonát), LMTM; perorálne | 15-mesačné randomizované obdobie liečby | Klinické a bezpečnostné hodnotenia počas štúdie | Kognícia, každodenné fungovanie a nežiaduce udalosti; nízka dávka LMTM ako kontrola |
| Auerbach a kolegovia: potkany F344/N a myši B6C3F1 | Trihydrát metylénovej modrej v metylcelulóze; perorálne podanie žalúdočnou sondou | Dva roky, päť dní v týždni | Sledovanie prežívania a histopatológia tkanív do ukončenia štúdie | Chronická toxicita a karcinogenita |
Tieto riadky nie sú navzájom zameniteľnými odporúčaniami dávkovania. Podanie žalúdočnou sondou privádza látku priamo do žalúdka; pitná voda a krmivo umožňujú odlišné vzorce príjmu. Intravenózna infúzia obchádza črevnú absorpciu. Dĺžka expozície tieto rozdiely neodstraňuje.
Čo nám hovorí opakované užívanie u ľudí
Štúdia pri bipolárnej poruche poskytuje relevantnejšie informácie o opakovanom perorálnom užívaní metylénovej modrej než jednorazové zobrazovanie mozgu. Štúdiu však dokončilo iba 27 z 37 účastníkov. Účastníci mali bipolárnu poruchu, už užívali lamotrigín a počas liečby boli sledovaní. Porovnávacia skupina dostávala nižšiu dávku metylénovej modrej namiesto inertného placeba. Takéto usporiadanie nedokáže preukázať bezpečnosť nepretržitého užívania u zdravých ľudí ani spoľahlivo vylúčiť menej časté poškodenia.
Pri štúdii Alzheimerovej choroby je potrebné ďalšie rozlíšenie. LMTM je stabilizovaná redukovaná formulácia metyltionínia s odlišnými protiiónmi, nie bežný roztok chloridu metylénovej modrej. Jej 15-mesačné trvanie by sa nemalo prezentovať ako 15 mesiacov testovania spotrebiteľského produktu s metylénovou modrou. Vopred špecifikovaná primárna analýza nepreukázala prínos vyšších dávok v porovnaní s kontrolou s nízkou dávkou. Boli hlásené gastrointestinálne a močové nežiaduce udalosti a poklesy hemoglobínu. Dlhšie pozorovanie prinieslo informácie o bezpečnosti; nepreukázalo neprítomnosť rizika.
Čo dopĺňajú štúdie na zvieratách
Štúdie na zvieratách umožňujú skúmať tkanivá a opakované expozície, ktoré by sa u ľudí skúmali ťažko. Zároveň ukazujú, prečo priaznivý výsledok v jednom ukazovateli nestačí.
V 30-dňovom experimente na potkanoch sa lipidová peroxidácia v pečeni zvýšila, zatiaľ čo ukazovateľ v obličkách sa znížil. Viaceré antioxidačné ukazovatele sa nezmenili. Označiť celú štúdiu ako „antioxidačnú ochranu“ by zakrylo tento rozdiel medzi orgánmi. V štvortýždňovom experimente na myšiach spôsobila vyššia expozícia väčšie zmeny mikrobiómu. Štúdia nepreukázala, či tieto zmeny pretrvávali aj po ukončení podávania.
Ani dlhšia expozícia automaticky nepriniesla zamýšľaný prínos. Experimenty so starnutím kostry nezabránili úbytku kostnej hmoty spojenému s vekom. Ich význam pre tvrdenia o dlhovekosti závisí od sledovaného koncového ukazovateľa: morfológia kostí, prežívanie a dĺžka ľudského života sú odlišné otázky.
Chronická štúdia National Toxicology Program identifikovala karcinogénnu aktivitu s rôznou úrovňou dôkazov podľa pohlavia a druhu. Súvisiaca dvojročná publikácia tiež uviedla anémiu v niektorých exponovaných skupinách. Tieto zistenia neposkytujú číselný odhad rizika rakoviny pri maloobchodnom režime používania u ľudí. Vylučujú však interpretáciu dvoch rokov podávania zvieratám ako jednoznačného uistenia o bezpečnosti. Článok vysvetlenie dôkazov o karcinogenite tieto zistenia rozoberá samostatne.
Závislosť, abstinenčné príznaky, tolerancia a cyklovanie
Tieto pojmy opisujú rozdielne otázky.
- Závislosť zahŕňa narušenú kontrolu a pokračovanie v užívaní napriek škodlivým následkom. Uvedené štúdie nepreukazujú syndróm závislosti od metylénovej modrej. Zároveň neboli navrhnuté tak, aby preukázali neprítomnosť potenciálu vzniku závislosti u dlhodobých používateľov bez dohľadu.
- Abstinenčné príznaky znamenajú reprodukovateľný syndróm po znížení alebo vysadení látky. Nenašiel som kontrolované dôkazy definujúce charakteristický abstinenčný syndróm po metylénovej modrej. Únava, úzkosť alebo zhoršená koncentrácia po vysadení sú podnetom na ďalšie skúmanie, samy osebe však nestačia na identifikáciu abstinenčného syndrómu. Interpretáciu môže komplikovať návrat pôvodného problému, iné látky a zmeny spánku.
- Tolerancia znamená zníženú odpoveď na rovnakú expozíciu v priebehu času. Slabnúci subjektívny „povzbudzujúci účinok“ neurčuje jeho príčinu ani nepreukazuje, že je vhodná vyššia dávka. Na overenie takéhoto tvrdenia by štúdie museli opakovane používať štandardizované výsledkové ukazovatele a merania expozície.
- Cyklovanie znamená plánované obdobia užívania a vysadenia látky. Citované dôkazy nepotvrdzujú režim, ktorý by predchádzal tolerancii, závislosti alebo kumulatívnemu poškodeniu. Toxikologický protokol na zvieratách s podávaním päť dní v týždni je experimentálny režim, nie odporúčanie cyklovania pre ľudí. Výsledky vyhľadávania môžu tiež zameniť skúmanú látku za látku spôsobujúcu závislosť. Napríklad experiment o tolerancii na opioidy a abstinenčných príznakoch použil metylénovú modrú v bunkovom modeli vystavenom opioidom. Nešlo o štúdiu abstinenčných príznakov po metylénovej modrej.
Otázky, ktoré zostávajú nevyriešené
Pri zdravých dospelých, ktorí metylénovú modrú užívajú opakovane, citovaný výskum nestanovuje dobu, počas ktorej zostáva prínos zachovaný, optimálny čas ukončenia, overený režim cyklovania ani spoľahlivé miery oneskorených nežiaducich účinkov. Rovnako nepreukazuje, či normálny krátkodobý laboratórny výsledok predpovedá bezpečnosť o niekoľko rokov neskôr.
Kumulatívne riziko a hromadenie liečiva spolu súvisia, ale nie sú totožné. Opakovaná expozícia môže byť významná aj vtedy, keď sa liečivo nehromadí neobmedzene, a nový interagujúci liek môže zmeniť riziko aj po období bez problémov. Aktuálne označenie intravenózneho lieku PROVAYBLUE dokumentuje závažné serotonergné interakcie, riziko hemolytickej anémie a vyššiu expozíciu pri zhoršenej funkcii obličiek. Neoprávňuje na časovo neobmedzené perorálne užívanie.
Pri individuálnom rozhodovaní sú užitočnými informáciami presná formulácia, cesta podania, množstvo, frekvencia, dátum začiatku, ďalšie lieky a akékoľvek príznaky. Pozrite si ako dlho zostáva metylénová modrá v tele spolu s jej nežiaducimi účinkami a kontraindikáciami. Predchádzajúca tolerancia je dôkazom o danej minulej expozícii, nie zárukou pre ďalšiu.