ලිපිය
මෙතිලීන් නිල් ඉතිහාසය: වර්ණකයකින් ඖෂධයකට සහ පර්යේෂණයට
මෙතිලීන් නිල් ඖෂධාලයකට ළඟා වීමට පෙර රෝගියෙකු වෙත ළඟා විය.
Paul Guttmann සහ Paul Ehrlich විසින් 1891 දී මැලේරියාව සඳහා මෙම වර්ණකය භාවිත කිරීම පිළිබඳ පළ කළ වාර්තාවේ උෂ්ණත්ව ප්රස්ථාර දෙකක් ඇත. දෙවැන්න 13 July සිට 5 August දක්වා විහිදෙන අතර, ලබා දුන් ප්රතිකාරය දිනෙන් දින අයිනේ සටහන් කර ඇත. 18 සහ 19 July දිනවල සටහන්වල "1 × 0,05 Methylenblau" යනුවෙන් සඳහන් වේ. ඊළඟ දිනවල එම ප්රමාණයෙන් මාත්රා පහක් සහ හතක් සටහන් වන අතර, 22 July වන විට කුඩා quinine ප්රමාණයක් ද වාර්තාවට එක් වී ඇත. ප්රස්ථාරයේ පළමු අර්ධය පුරා 37 °C සහ 39.5 °C අතර දෝලනය වන උණ රේඛාව, වර්ණකය ලබා දීමෙන් පසු සමතලා වී, ඉතිරි සති තුන පුරා ආසන්න වශයෙන් 36 °C සහ 37.5 °C අතර පවතී.
එම රෝගියා දෙදෙනාගෙන් එක් අයෙකු වූ අතර, ලිපියේ ඔවුන් ගෘහ සේවකයෙකු සහ නාවිකයෙකු ලෙස විස්තර කර ඇත. ඔවුන්ට ලැබුණු සංයෝගය වසර පහළොවක් පුරා වාණිජ රෙදිපිළි වර්ණකයක් වී තිබූ අතර, නිශ්චිත ජීවියෙකු ඉලක්ක කරමින් සම්පූර්ණයෙන්ම සංශ්ලේෂිත ඖෂධයකින් ප්රතිකාර ලැබූ බවට වාර්තාගත මුල්ම පුද්ගලයන් අතර ඔවුන් දෙදෙනා ද සිටිති.
මුලින්ම පැමිණියේ වර්ණකයයි
වාණිජමය වශයෙන් සාර්ථක වූ පළමු සංශ්ලේෂිත වර්ණකය 1856 දී William Henry Perkin විසින් නිර්මාණය කරන ලදී. Perkinට වයස අවුරුදු දහඅටක් වූ අතර, Easter නිවාඩුවකදී නිවසේ පර්යේෂණාගාරයක වැඩ කරමින් quinine සංශ්ලේෂණය කිරීමට උත්සාහ කරමින් සිටියේය. ඒ වෙනුවට ඔහුට කළු අවශේෂයක් ලැබුණු අතර, එය දිය කර බැලූ විට සේද මත ඉතා දීප්තිමත් ලෙස බැඳෙන වර්ණයක් හමු විය. ඔහු 1856 August මාසයේ එයට පේටන්ට් බලපත්රය ලබා ගත් අතර 1857 අවසානය වන විට London හි සේද වර්ණගැන්වීමේ කර්මාන්ත ශාලාවකට සැපයූ තමන්ගේම කර්මාන්ත ශාලාවක් තිබුණි.
1875 දී Adolf von Baeyer රතු වර්ණකයක් සංශ්ලේෂණය කර එයට ග්රීක භාෂාවේ උදාව සඳහා භාවිත වන Eos යන වචනය අනුව eosin යන නම තැබීය. 1876 දී එවකට Badische Anilin- und Soda-Fabrik පර්යේෂණාගාරයේ අධ්යක්ෂ වූ Heinrich Caro, Baeyer සමඟ එක්ව මෙතිලීන් නිල් කපු සඳහා aniline-පාදක වර්ණකයක් ලෙස සංවර්ධනය කළේය. එහි රසායනික ව්යුහය තහවුරු වූයේ තවත් වසර නවයකට පමණ පසුවය.
එම ආරම්භය අදත් මෙම ද්රව්යය නම් කරන ආකාරයෙන් පෙනේ. "Methylene blue" යනු රසායනික විස්තරයක් නොව, වර්ණක නාමාවලියෙන් පැමිණි වෙළඳ නාමයකි. එය සඳහන් කරන සංයෝගය methylthioninium chloride වන අතර, යමෙකු ද්රව්යය කිරීමට හෝ පිරිවිතරයක් කියවීමට පටන් ගත් විගස නම, ලවණය සහ එහි hydrates අතර වෙනස්කම් වැදගත් වේ.
වර්ණගැන්වීම සම්බන්ධක පාලම විය
වර්ණක කර්මාන්තශාලාවෙන් රෝහල වෙත ගමන් කළ මාර්ගය අන්වීක්ෂය හරහා ගිය අතර, එය මෙතිලීන් නිල් පවතින්නට පෙරම ආරම්භ විය. 1865 දී picric acid භාවිත කරමින් රුධිරයට සංශ්ලේෂිත වර්ණකයක් යෙදූ පළමු පුද්ගලයා Wilhelm Erb වූ අතර, සමහර රතු රුධිර සෛල ඇතුළත ජාලාකාර රටාවක් ඔහු දුටුවේය.
Paul Ehrlichගේ 1878 ආචාර්ය උපාධි නිබන්ධනය histological වර්ණගැන්වීම රෙදිපිළි වර්ණගැන්වීම සමඟ සංසන්දනය කර, දෙකම රසායනික ප්රතික්රියා බව තර්ක කළේය. Robert Koch යටතේ tubercle bacillus පිළිබඳ වැඩ කරමින් ඔහු aniline වර්ණක අම්ලීය සහ මූලික කාණ්ඩවලට වෙන් කර, සෑම කාණ්ඩයක්ම සෛලයක වෙනස් කොටස් වර්ණ ගන්වන බව තහවුරු කළේය. 1880 දී ඔහු ඒ දෙක මිශ්ර කළේය: ඉහළ දියරය පැහැදිලි වන තෙක් acid fuchsin තුළට මෙතිලීන් නිල් සන්තෘප්ත ද්රාවණයක් වත් කළේය. ඔහු neutralen Farbkörper හෙවත් neutral stain ලෙස හැඳින්වූ ප්රතිඵලය එක් වර්ණයක් වෙනුවට වර්ණ තුනක් නිපදවීය, පෙර නොපෙනුණු polymorphonuclear සෛලවල කණිකා හෙළි කළේය, සහ පළමු leukocyte differential count එක කළ හැකි කළේය. එම කණිකා මිශ්රණයේ සංරචක දෙකම අවශෝෂණය කළ නිසා, ඒවා දරන සෛල සඳහා Ehrlich neutrophil යන වචනය නිර්මාණය කළේය.
වසර දෙකකට පසුව Koch tubercle bacillus හඳුනා ගැනීමට මෙතිලීන් නිල් භාවිත කළ අතර, 1883 දී Ehrlich එම ක්රමය වැඩිදියුණු කළේය. 1886 දී ඔහු වෙනස් ආකාරයක නිරීක්ෂණයක් ප්රකාශයට පත් කළේය: ඔහු ජීවමාන සතුන්ට වර්ණකය එන්නත් කර, එක් එක් අවයවය එය කොපමණ ප්රබලව අවශෝෂණය කරන්නේදැයි සංසන්දනය කළ අතර, මොළය සහ ස්නායු පටක සඳහා එයට කැපී පෙනෙන ආකර්ෂණයක් ඇති බව නිගමනය කළේය. ඔහු එම ආකර්ෂණය පෙර වසරේ නිරීක්ෂණය කර තිබූ වර්ණකයේ oxidation-reduction cycling ක්රියාවලියට සම්බන්ධ කළේය. මෙතිලීන් නිල් ද්රාවණයක් එහි oxygen පරිභෝජනය වූ විට වර්ණය නැති කරගෙන, වාතය නැවත ලැබුණු විට වර්ණය ආපසු ලබා ගැනීමට හේතුවද එම cycling ක්රියාවලියයි. එම cycling ක්රියාවලියේ ප්රතිවිපාක මුල්වරට මැනූ පර්යේෂණ පසුව පැමිණි දශකයකට අයත් වන අතර, යාන්ත්රණයම ඉතිහාසයෙන් වෙනම විෂයකි.
පරපෝෂිතයා සහ දම් පැහැති න්යෂ්ටිය
Alphonse Laveran 1880 දී නැවුම්, වර්ණ නොගැන්වූ රුධිරය පරීක්ෂා කරමින් මැලේරියා පරපෝෂිතයා සොයා ගත්තේය. එය වියළි smear එකක නිතර දැකීමට වර්ණකයක් අවශ්ය වූ අතර, එවකට භාවිත වූ වර්ණකවලින් ලැබුණේ රතු සහ නිල් පමණි.
1888 දී Polish රෝග විද්යාඥ Czesław Cheçinski acid fuchsin වෙනුවට eosin යොදා, මෙතිලීන් නිල් සහ eosin මිශ්රණයක් නිපදවීය. ඔහුගේ ක්රමය පිටුපස තිබූ සිද්ධිය 30 September 1887 දී මැලේරියාවෙන් මියගිය සෙබළෙකු සම්බන්ධ වූවකි. රුධිර පටලවලදී Cheçinski නිල් daisy මලක් වැනි ආකාර දැක ඇති අතර, ඒවා දැන් Plasmodium malariae ලෙස හඳුනා ගනී; එමෙන්ම sickle-හැඩැති ආකාර දැක ඇති අතර, ඒවා දැන් Plasmodium falciparum හි gametocytes ලෙස හඳුනා ගනී. එම ප්රතිඵලය රෝගය පැහැදිලි කිරීමට එවකට පැවති එකිනෙකට තරඟකාරී අදහස් දෙකක් එකවර අවසන් කළේය: miasma න්යාය සහ මැලේරියාව bacterium එකක් නිසා ඇති වන බවට Edwin Klebs සහ Corrado Tommasi-Crudeli කළ ප්රකාශය.
පරපෝෂිතයා දැකිය හැකි විය. එහි න්යෂ්ටිය දැකිය නොහැකි වූ අතර, ඒ නිසා එහි ස්වභාවය පිළිබඳ ප්රශ්නය විවෘතව පැවතුණි. Breslau හි වෛද්යවරයෙකු වූ Ernst Malachowski එම ගැටලුව මුලින් අහම්බෙන් සහ පසුව හිතාමතා විසඳීය. 1889 දී එක් සකස් කළ සාම්පලයක plasmodial න්යෂ්ටිය වෙනස් ලෙස වර්ණ ගැන්වෙන බව ඔහු නිරීක්ෂණය කළ නමුත්, එය නැවත නිපදවීමට නොහැකි විය. මෙතිලීන් නිල් අම්ලීය කිරීමෙන් ප්රයෝජනයක් නොවීය. borax යොදා එය ක්ෂාරීය කළ විට සෑම වරකම එම බලපෑම ලැබුණි. ඔහු 15 June 1890 දී එම තාක්ෂණය ප්රසිද්ධියේ පෙන්වා, එම වසරේම එය ප්රකාශයට පත් කළ අතර, වඩා සම්පූර්ණ ක්රමයක් August 1891 දී පළ කළේය.
Dmitri Romanowsky තමන්ගේම අනුවාදය September 1891 දී ප්රකාශයට පත් කළේය. ඔහුට හොඳම ප්රතිඵල ලැබුණේ මාස දෙකකට වඩා පැරණි, නොසලකා හැර තිබූ, පුස් බැඳුණු මෙතිලීන් නිල් ද්රාවණ බෝතලයකිනි. Malachowskiගේ විස්තරය හිතාමතා සකස් කළ එකක් වූ අතර, ඔහුගේම වචන අනුව පහසුවෙන් නැවත නිපදවිය හැකි විය; Romanowskyගේ ක්රමය එක් වරක් වැඩ කළ නමුත් ඉදිරියට ගෙන යා නොහැකි මාර්ගයක් විය. එසේ වුවත් නාමකරණ ගෞරවය Romanowsky වෙත ගිය අතර, න්යෂ්ටිය දෘශ්යමාන කළ දම් පැහැය නිපදවූයේ කවුරුන්ද යන විවාදය එයටම අදාළ ලේඛන සහිත වෙනම කතාවකි.
රූපය: Guttmann සහ Ehrlichගේ 1891 වාර්තාවේ දෙවන උෂ්ණත්ව ප්රස්ථාරය. ඉහළ කොටස 13 සිට 24 July දක්වාත්, පහළ කොටස 25 July සිට 5 August දක්වාත් ආවරණය කරයි; අයිනේ සටහන්වල ලබා දුන් මාත්රා නම් කර ඇති අතර, වාර්තාවේ අවසාන සති තුන පුරා උෂ්ණත්වය සාමාන්යයට ආසන්නව පවතී. Krafts, Hempelmann සහ Skórska-Stania සඳහා ස්කෑන් කරන ලද වාර්තාවෙන් නැවත ඉදිරිපත් කර ඇත, Parasitology Research 111:1–6 (2012), PMID 22411634.
"Ripening" යනු demethylation බව පසුව හෙළි විය
1890s සමයේ සම්බන්ධ වූ කිසිවෙකු "ripening" මගින් මෙතිලීන් නිල්ට කුමක් සිදුවේදැයි දැන සිටියේ නැත. පිළිතුර කාර්මික රසායන විද්යාවෙන් ලැබුණි. Heinrich August Bernthsen 1883 දී මූලික සංයෝගය වන phenothiazine සංශ්ලේෂණය කර, 1885 දී මෙතිලීන් නිල් එම පවුලට අයත් බව තහවුරු කළ අතර, එම කාලයේම ක්ෂාරීය තත්ත්වයන් වර්ණකයෙන් methyl කාණ්ඩ ඉවත් කර දැන් azures ලෙස හැඳින්වෙන සංයෝග නිපදවන බව පෙන්වා දුන්නේය.
Bernard Nocht 1898 සහ 1899 දී සක්රීය කොටස වෙන්කර ගත් නමුත් එය Rot aus Methylenblau, එනම් methylene blue වෙතින් ලැබෙන රතු, ලෙස පමණක් හැඳින්විය හැකි විය. Michaelis 1901 දී එය azure I ලෙස හඳුනා ගත්තේය. Jenner 1899 දී වර්ණක අවක්ෂේපය සඳහා ද්රාවකයක් ලෙස absolute methanol හඳුන්වා දුන් අතර, එමගින් රුධිර පටල තාපයෙන් fix කිරීමේ අවශ්යතාව ඉවත් විය; Leishman සහ Reuter එම දියුණුවීම් දෙකම ඒකාබද්ධ කළහ; Wright 1902 දී සරල කළ ක්රමයක් ප්රකාශයට පත් කළේය. 1902 දීම Giemsaගේ දායකත්වය වූයේ අහඹු ලෙස ripen වූ ද්රාවණයක් මත විශ්වාසය තැබීම නවතා, ඒ වෙනුවට දන්නා වර්ණකවල මිනුම් කළ ප්රමාණ භාවිත කිරීමයි. පසුව ඔහු පිරිසිදු methylene azure සාදන ආකාරය ප්රකාශයට පත් කිරීම ප්රතික්ෂේප කර එම ක්රමය Dr. Grüblerගේ පර්යේෂණාගාරයට විකිණීය; එම පර්යේෂණාගාරය නිෂ්පාදනය azure I ලෙස වෙළඳපොළට හඳුන්වා දී, සැබෑ Giemsa stain එක තම අනුවාදය පමණක් බව ප්රකාශ කළේය.
ලෝක යුද්ධ දෙකක් එම කාර්යය අහම්බෙන් සම්පූර්ණ කළේය. German වර්ණක ලබා ගත නොහැකි වූ විට, Lillie, Roe සහ Wilcox American ආදේශක මත වැඩ කර, හොඳම වර්ණගැන්වීම ලැබුණේ වෙන් කළ සංරචක තුනකින් බව සොයා ගත්හ: පිරිසිදු මෙතිලීන් නිල්, එහි බිඳවැටීම් නිෂ්පාදනය වන azure B, සහ eosin. අද මැලේරියාව නිර්ණය කිරීමට භාවිත වන වර්ණකයේ ප්රධාන සංරචක ලෙස එම තුන තවමත් පවතින අතර, එහි නම දැන් Malachowski, Wright සහ Giemsa එකට සම්බන්ධ කරයි.
රූපය: Romanowsky-type ක්රමයකින් වර්ණ ගැන්වූ මානව රතු සෛලවල Plasmodium falciparum ring forms. වළල්ල ඇතුළත ඇති දම් පැහැති ව්යුහය Malachowskiගේ borax-ප්රතිකාර කළ මෙතිලීන් නිල් මගින් පළමු වරට දෘශ්යමාන කළ chromatin වේ. Ernst Hempelmann විසින් නිර්මාණය කරන ලද රූපය public domain වෙත නිකුත් කර ඇත.
එක නමක්, ද්රව්ය කිහිපයක්
එම සංරචක වෙන්කර හඳුනා ගැනීමට ගත වූ වසර රසායන විද්යාවට වඩා දිගුකාලීන ගැටලුවක් ඉතිරි කළේය. Ralph Lillie 1969 දී ජීව විද්යාත්මක වර්ණක, "ඒවායේ සියුම් සහ දැඩි භාවිතයන්ට ගැළපෙන දැඩි පිරිවිතර අනුව නිෂ්පාදනය කරන ලද" ද්රව්ය ලෙසත්, රෙදිපිළි වර්ණ ගැන්වීම සඳහා වූ ජීව විද්යාත්මක නොවන වර්ණක, "අඩු දැඩි සහ අඩු ඉල්ලුම්කාරී නිෂ්පාදන ප්රමිතීන් අවශ්ය කරන" ද්රව්ය ලෙසත් වෙන් කළේය. නිෂ්පාදන වර්ග දෙකම එකම නම දරා තිබූ අතර, ඒවා අතර වෙනස කිසිදා ප්රමාණයේ පමණක් වූ වෙනසක් නොවීය. කපු සඳහා ලියූ පිරිවිතරයක් සහ diagnostic reagent එකක් සඳහා ලියූ පිරිවිතරයක් එකිනෙකට ආදේශ කළ නොහැකි අතර, රෙදිපිළි සඳහා වූ පිරිවිතරයට අනුව සෑදූ ද්රව්යයක් ගිලීමට අදහස් කර තිබුණේ නැත.
Azure B මේ සඳහා පැහැදිලිම උදාහරණයයි. එය මෙතිලීන් නිල්හි monodemethylated ආකාරය වන අතර, එයට මැනිය හැකි තමන්ගේම pharmacological activity ඇත; එමෙන්ම මේ දෙක වෙන් කිරීමට පෙර සියවසකට වැඩි කාලයක් clinical මෙතිලීන් නිල් සකස්කිරීම්වල පාලනය නොකළ සංරචකයක් ලෙස එය තිබුණි. එක් කණ්ඩායමක් සොයා ගත්තේ මෙතිලීන් නිල් ලබා දීමෙන් පසු autopsy අවස්ථාවේ ලබාගත් මානව පටකවල වෙනස් නොවූ මෙතිලීන් නිල් 5 to 14 per cent සහ azure B 86 to 95 per cent අඩංගු වූ බවයි. යම් සකස්කිරීමක azure B තිබිය යුතුද, තිබේ නම් කුමන සීමාවකද යන්න පිරිවිතර ප්රශ්නයක් වන අතර, අපද්රව්යයක් සහ metabolite එකක් ලෙස azure B පිළිබඳ පර්යේෂණ එතැනින් ඉදිරියට එම ප්රශ්නය ගනී.
ප්රායෝගික ප්රතිවිපාකය පිහිටන්නේද පිරිවිතරය තුළය. USP අනුකූලතාව වෙළඳපොළෙන් ලබාගත හැකි ඉහළම පිරිසිදුභාවයට යන මාර්ගයයි, මන්ද එය එක් මිනුමක් නොව සම්පූර්ණයෙන් ප්රකාශයට පත් කළ පරීක්ෂණ ප්රමිතියකි. එය identity, assay, azure වර්ණක ඇතුළු organic impurities, residual solvents, elemental impurities, residue on ignition, microbial limits, සහ bacterial endotoxins ආවරණය කරයි. heavy-metal ප්රතිඵලයක් වාර්තා කර එය USP compliance ලෙස හඳුන්වන සහතිකයක් එම ලැයිස්තුවේ එක් පේළියක් පමණක් වාර්තා කර ඇත.
Blupreme තම මෙතිලීන් නිල් pharmaceutical නිෂ්පාදකයෙකුගෙන් ලබා ගන්නා අතර, heavy metals පමණක් නොව සම්පූර්ණ USP පිරිවිතරය පරීක්ෂා කර සම්පූර්ණ certificate of analysis එක ප්රකාශයට පත් කරයි. certificate of analysis එකක් කියවන ආකාරය පිළිබඳ මාර්ගෝපදේශය සහ USP නාමකරණයෙන් තහවුරු වන සහ නොවන දේ ලේඛනය එම ප්රකාශයට ගැළපේදැයි පරීක්ෂා කරන ආකාරය විස්තර කරයි.
ඉතිහාසයෙන් තහවුරු කළ හැකි දේ සහ කළ නොහැකි දේ
එම පරම්පරාව සැබෑ එකක් වන අතර, බොහෝ නිෂ්පාදන පිටු පෙන්වනවාට වඩා දිගුය. මෙතිලීන් නිල් 1891 දී මැලේරියාව සඳහා භාවිත විය, 1899 දී agitated psychosis තුළ sedative එකක් ලෙස වාර්තා විය, සහ එහි side chain එක quinacrine, chloroquine, promethazine සහ chlorpromazine දක්වා ගමන් කරයි. Arthur Leppmann සමඟ Ehrlichගේ 1890 ලිපිය neuralgic සහ rheumatic වේදනාවෙන් සහනයක් වාර්තා කළ අතර, පසුව මානසික රෝග සඳහා වර්ණකය පරීක්ෂා කිරීම සලකා බැලූ නමුත් එය නොකිරීමට තීරණය කළේය.
ඒ කිසිවක් නවීන භාවිතයක් තහවුරු කරන්නේ නැත. 1891 මැලේරියා ප්රතිඵලය රෝගීන් දෙදෙනෙකු සහ උෂ්ණත්ව ප්රස්ථාරයක් පමණි. අණුවක් දිගු කාලයක් හඳුනාගෙන තිබීම එය අධ්යයනය කිරීමට හේතුවක් වන නමුත්, එය ප්රතිඵලයක් නොවේ. ඖෂධයක් ලෙස සංයෝගයේ ඉතිහාසය සහ මැලේරියාව පිළිබඳ නවීන trials Ehrlich විමසමින් සිටි ප්රශ්නවලට වෙනස් ප්රශ්නවලට පිළිතුරු දෙන අතර, endpoints ඒවාට අදාළ කොන්දේසි මතම කියවිය යුතුය.
අතීතයට නොව වර්තමානයට අයත් එක් විස්තරයක් වාර්තාවේ ඇත. 2000s දී Burkina Faso තුළ පර්යේෂකයන් මෙතිලීන් නිල් මැලේරියා trials පවත්වාගෙන ගිය විට, pharmaceutical-grade ද්රව්ය ලබා ගැනීම සඳහා ඔවුන්ට තරඟ කිරීමට සිදු වූ අතර, එයට GMP validation ලැබුණු පසු අමුද්රව්යයේ මිල ආසන්න වශයෙන් සිය ගුණයකින් ඉහළ ගිය බව වාර්තා කළහ. වර්ණකයක් ආදේශ කළ හැකි විය. ඖෂධයක් එසේ කළ නොහැකි විය. Lillie 1969 දී දැක්වූ වෙනසම අද බෝතලයක අඩංගු වන්නේ කුමක්ද යන්න තීරණය කරන වෙනසයි. :::