Метиленовый синий в гастроинтестинальной эндоскопии и хромоэндоскопии

Две синие жидкости имеют одну молекулу и почти ничего больше общего. В эндоскопическом кабинете врач распыляет разбавленный метиленовый синий на слизистую оболочку толстой кишки, чтобы облегчить обнаружение плоских поражений. Дома кто-то добавляет синие капли из розничного флакона в воду в рамках оздоровительной практики. Смешение этих двух понятий является концептуальной ошибкой, а не просто ошибкой дозирования: одно представляет собой диагностическую процедуру визуализации, выполняемую с клиническими препаратами, а другое — потребительский продукт. Эта статья объясняет эндоскопическую сторону, где краситель является инструментом для визуализации, а не лечением того, что было обнаружено. Для общей карты установленных и экспериментальных медицинских применений см. обзор применения метиленового синего в медицине.

Поверхностное окрашивание: витальный краситель, а не маркер

Визуализация с помощью красителей во время эндоскопии называется хромоэндоскопией. Метиленовый синий выполняет то, что патологи называют витальным или абсорбционным окрашиванием: живые абсорбирующие эпителиальные клетки захватывают краситель в свою цитоплазму, поэтому здоровая слизистая окрашивается относительно равномерно, тогда как диспластические, воспаленные или злокачественные участки поглощают меньше красителя или окрашиваются неравномерно. Контраст позволяет увидеть архитектуру слизистой, которую при обычном белом свете можно пропустить, особенно плоские поражения.

Этот механизм отличается от индигокармина, другого классического красителя для хромоэндоскопии. Индигокармин почти не поглощается; он скапливается в ямках и бороздах и подчеркивает рельеф поверхности, что является контрастным окрашиванием, а не витальным окрашиванием. В обзорах оба красителя часто объединяют под понятием хромоэндоскопии с красителями, поэтому заявленная польза хромоэндоскопии в целом не является автоматически доказательством пользы именно метиленового синего.

Практический протокол требует точности. При панколонной хромоэндоскопии с метиленовым синим эндоскопист распыляет примерно 0.1% краситель сегмент за сегментом через катетер, ожидает около минуты для поглощения и удаляет излишки перед осмотром. Концентрации до примерно 0.5% встречаются в целевых протоколах или протоколах с увеличением, но 0.1% является стандартным режимом для всей толстой кишки, а вся процедура требует отличной подготовки кишечника и дополнительного времени работы. Эти ограничения стали причиной разработки состава, который окрашивает толстую кишку до начала процедуры.

Таблетка, которая окрашивает изнутри

Lumeblue, также называемый methylene blue MMX, представляет собой пероральную таблетированную форму с пролонгированным высвобождением, разрешенную в ЕС как диагностическое средство для улучшения визуализации колоректальных поражений во время скрининговой или контрольной колоноскопии; регистрационное разрешение на продажу с августа 2020 года описано в обзоре препарата EMA. Доза составляет восемь таблеток по 25 mg, всего 200 mg, которые проглатываются целиком во время или после подготовки кишечника с использованием ПЭГ накануне вечером перед колоноскопией по схеме 3-3-2.

Матрица MMX является ключевым элементом конструкции. Ее покрытие сохраняется в кислой среде желудка и разрушается при pH 7 около терминального отдела подвздошной кишки, после чего медленно высвобождает краситель, обеспечивая слизистой оболочке толстой кишки продолжительное и относительно равномерное воздействие. К моменту начала колоноскопии толстая кишка уже окрашена. Это делает Lumeblue регулируемым диагностическим препаратом с фиксированной дозой и определенным показанием, что является другой концепцией по сравнению как с раствором, распыляемым эндоскопистом, так и с любым розничным оздоровительным продуктом. Три препарата отвечают на разные вопросы и не являются взаимозаменяемыми; розничные растворы отдельно рассматриваются в руководстве по добавкам и маркировке.

Что показали исследования обнаружения в толстой кишке

Наиболее сильные специфичные для метиленового синего данные по колоректальной области получены в исследовании фазы III MB-MMX, опубликованном Repici и коллегами (PubMed 30742834): 1,205 пациентов скрининга и наблюдения были рандомизированы для получения 200 mg MB-MMX или плацебо. Частота обнаружения подтвержденных гистологически аденом или карцином составила 56.29% против 47.81%, абсолютная разница — около 8.5 процентных пункта, причем наиболее выраженное увеличение наблюдалось для неполиповидных и небольших поражений, без значимого преимущества для более крупных или полиповидных образований.

Ранние данные по распыляемым красителям в основном получены при наблюдении за воспалительными заболеваниями кишечника, а не при скрининге людей среднего риска. Kiesslich и коллеги рандомизировали 165 пациентов с длительно существующим язвенным колитом для обычной колоноскопии или хромоэндоскопии с 0.1% метиленовым синим и обнаружили 32 против 10 интраэпителиальных неоплазий (PubMed 12671882). При колите на фоне ВЗК прицельные биопсии после окрашивания красителем также превзошли случайный отбор образцов в исследовании Marion и коллег (PubMed 18844620). Эти результаты относятся к наблюдению при колите и должны рассматриваться в этом контексте вместе с отдельным обсуждением метиленового синего и воспалительных заболеваний кишечника.

Более широкие метаанализы поддерживают хромоэндоскопию с красителями для обнаружения поражений, при этом в большинстве случаев изучался индигокармин: обзор Cochrane 2016 года обнаружил более высокую вероятность выявления хотя бы одного неопластического поражения (PubMed 27056645), а метаанализ Antonelli 2022 года десяти рандомизированных исследований сообщил об относительном увеличении обнаружения аденом примерно на 20% (PubMed 35588768). Это полезно для понимания концепции, но не является доказательством, специфичным для метиленового синего.

Обнаружение — не лечение

Все приведенные выше результаты касаются обнаружения поражений, а не лечения рака. Lumeblue разрешен как диагностическое средство, и в его регистрационном исследовании оценивались показатели обнаружения, а не ответ опухоли, рецидив или выживаемость. Формулировка EMA является условной: лучшее обнаружение может привести к снижению риска рака, если обнаруженные поражения будут удалены. Разницу в обнаружении на 8.5 пункта нельзя переформулировать как снижение риска рака или смертности на 8.5%. При оценке утверждений о лечении важно сохранять эту границу, как объясняется в руководстве по данным лабораторных и пациентских исследований метиленового синего и рака.

История верхних отделов ЖКТ менее убедительна

При пищеводе Барретта метиленовый синий окрашивает кишечную метаплазию в синий цвет, что привело к идее выполнять биопсии из окрашенных участков вместо четырехквадрантных случайных образцов. Ранние исследования в одном центре выглядели многообещающими, но более крупные и лучше контролируемые исследования не подтвердили преимущество в обнаружении дисплазии, а метаанализ 2009 года девяти исследований не обнаружил статистически значимого дополнительного выявления кишечной метаплазии, дисплазии или дисплазии высокой степени и раннего рака по сравнению с систематической биопсией (PubMed 19215918).

Рекомендации изменились. Текущие рекомендации ACG, ESGE и ASGE по наблюдению при пищеводе Барретта рекомендуют хромоэндоскопию в смысле применения уксусной кислоты или электронной виртуальной хромоэндоскопии, всегда вместе со структурированным протоколом биопсии Seattle, а не распыление метиленового синего как замену случайным биопсиям. То, что рекомендации поддерживают хромоэндоскопию, не означает, что они поддерживают хромоэндоскопию с метиленовым синим.

Синяя подушка под поражением

Синий слой, видимый во время эндоскопической резекции слизистой или подслизистой диссекции, — это снова третья отдельная концепция. Здесь подъем обеспечивается физиологическим раствором или другой жидкостью, введенной под поражение для отделения его от мышечной стенки; несколько капель синего красителя добавляют, чтобы оператор мог видеть подушку, плоскость диссекции и глубокий край. Цвет показывает, куда попал вводимый раствор. Он ничего не говорит о метаплазии или дисплазии, а его цель — механическая безопасность во время резекции, что рассматривается вместе с другими оперативными применениями в руководстве по хирургическим и диагностическим процедурам.

Важное замечание по безопасности: свет плюс краситель

Метиленовый синий является фотосенсибилизатором, и два исследования вызвали вопросы у эндоскопистов. Olliver и коллеги показали, что 0.5% метиленовый синий при эндоскопии с белым светом увеличивал повреждение ДНК в слизистой Барретта в анализах комет, тогда как краситель без света этого не делал (PubMed 12907012). Davies и коллеги воспроизвели этот эффект в толстой кишке: 0.1% метиленовый синий плюс белый свет повреждали ДНК колоноцитов in vitro и in vivo, тогда как индигокармин этого не делал (PubMed 17172595).

Корректная интерпретация ограничена: продемонстрировано острое повреждение ДНК, но не продемонстрирован рак. Ни одно исследование не показало, что хромоэндоскопия с метиленовым синим вызывает рак у пациентов. Однако в сочетании со слабой пользой при Барретте потенциально избегаемый генотоксический сигнал сделал этот краситель менее привлекательным для этой цели, что является одной из причин выбора других методов в рекомендациях. Общий контекст обращения и нежелательных эффектов собран в справочнике по безопасности и побочным эффектам.

После процедуры: синий цвет ожидаем

Метиленовый синий является сильным красителем, и временное синее или зеленое окрашивание мочи и стула после процедуры является ожидаемым эффектом красителя, а не осложнением; моча может выглядеть зеленой, потому что синий краситель смешивается с желтыми мочевыми пигментами. Краситель на коже оставляет временное синее окрашивание. Одно предостережение сохраняется: новое генерализованное синее окрашивание кожи вместе с затруднением дыхания или изменением сознания отличается от видимого поверхностного окрашивания и требует срочной оценки, а не ожидания исчезновения косметического эффекта. И последнее концептуальное предостережение: никогда не следует определять использованный краситель только по цвету. Синий вид не идентифицирует метиленовый синий, поскольку другие вещества также могут окрашивать ткани в синий цвет.

Основные выводы

Следует разделять три отдельные категории: поверхностное окрашивание, использующее поглощение эпителием, пероральные диагностические составы, которые предварительно окрашивают толстую кишку в рамках регистрационного разрешения, и окрашенную жидкость в подслизистом слое, которая обозначает плоскость резекции. Нужно определять, к какой категории относится утверждение, измеряли ли его доказательства обнаружение или лечение, и какой именно препарат и концентрация фактически изучались. Исследования, лежащие в основе этих различий, каталогизированы в библиотеке исследований метиленового синего.