Articol
Albastrul de metilen în intoxicația cu nitrați și nitriți la animalele mari
O turmă intră după-amiaza pe o cultură de sorg afectată de secetă. Până seara, mai multe vaci rămân în urmă, respiră rapid, au mucoase închise la culoare și sânge brun la puncția venoasă. Caii de pe pășunea vecină par neafectați. Diferența nu ține de noroc. Ea rezultă din locul în care nitrații se transformă în nitriți, iar acest loc determină atât diagnosticul, cât și planul de administrare a antidotului.
Ideea centrală este simplă: nitrații sunt în principal un precursor, nitriții sunt toxicul, iar albastrul de metilen administrat bovinelor expuse la nitrați tratează efectul nitriților asupra hemoglobinei. Tot restul articolului decurge din aceste trei etape.
Nitrații se transformă în nitriți în organismul animalului
Nitrații din furaje sunt, în sine, oxidanți slabi. Microorganismele ruminale îi reduc în două etape: mai întâi nitrații la nitriți, apoi nitriții la amoniac. Când ajunge simultan o cantitate mare de nitrați, prima etapă o depășește ca viteză pe a doua. Nitriții se acumulează, trec în sânge și oxidează fierul din hemoglobină, din starea feroasă, capabilă să transporte oxigen, în starea ferică. Produsul este methemoglobina, care nu poate transporta oxigen.
Prezentarea intoxicației cu nitrați și nitriți din Manualul veterinar MSD estimează că nitriții sunt aproximativ de zece ori mai toxici decât nitrații și descrie aceeași succesiune. Sursele tipice sunt plantele furajere care acumulează nitrați, precum ovăzul, meiul, raigrasul, porumbul, floarea-soarelui și diferitele tipuri de sorg, precum și buruieni ca știrul, loboda sălbatică, cochia și sorgul de Alep, ingerarea îngrășămintelor și iazurile sau fântânile puțin adânci contaminate de scurgerile de suprafață. Seceta, fertilizarea intensă cu azot și oprirea creșterii după perioade cu vreme înnorată sau răcoroasă cresc conținutul de nitrați din furaje.
Procentul de methemoglobină reflectă severitatea doar aproximativ, însă aceste asocieri ajută la triaj. MSD situează semnele timpurii, precum tahicardia, slăbiciunea, tremorul și ataxia, în jurul unui nivel de 30 până la 40 la sută methemoglobină, dispneea pronunțată cu mucoase brune sau cianotice peste aproximativ 50 la sută, iar cazurile fatale, frecvent, la 80 la sută sau mai mult. Sângele brun-ciocolatiu care rămâne brun în contact cu aerul este caracteristic, dar nu patognomonic, iar methemoglobina revine la forma normală suficient de repede încât probele recoltate târziu să subestimeze nivelul maxim. Pentru confirmare, MSD preferă determinarea nitraților în plasmă înainte de moarte și în lichidul ocular după moarte, alături de analiza furajelor și a apei. Valorile de peste aproximativ 20 ppm nitrați sau 0.5 ppm nitriți în probe biologice adecvate indică, în general, o expunere excesivă.
Cum înlătură albastrul de metilen blocajul
În condiții normale, cea mai mare parte a methemoglobinei este redusă înapoi de sistemul NADH–citocrom b5 reductază. Albastrul de metilen activează o a doua cale, care în mod normal are un rol minor. NADPH celular, generat prin calea pentozofosfaților, transferă electroni prin reductaza dependentă de NADPH către albastrul de metilen, transformându-l în leuco-albastru de metilen, care apoi reduce fierul feric înapoi la fierul feros din hemoglobină. O prezentare a mecanismului în StatPearls explică acest rol de transportor.
Aceeași chimie stă la baza principalei precauții. Albastrul de metilen este un medicament redox, nu un antioxidant pur. La concentrații mari, el însuși acționează ca oxidant, formând din nou methemoglobină și lezând eritrocitele. De aceea, un răspuns slab ar trebui să determine medicul veterinar să reevalueze diagnosticul, absorbția ruminală continuă și starea eritrocitelor, în loc să repete pur și simplu administrarea unor cantități mai mari. Abordarea generală din spital, inclusiv diagnosticul prin co-oximetrie și injectarea sub supraveghere, este descrisă în albastrul de metilen pentru methemoglobinemie.
Comparație între specii și tipuri de expunere
Acest tabel este un instrument de sprijin pentru decizie. Fiecare rând reunește calea de expunere, locul conversiei și ceea ce poate și nu poate face albastrul de metilen.
| Grup de specii | Unde se formează nitriții | Expunere tipică | Contextul utilizării albastrului de metilen |
|---|---|---|---|
| Bovine | În rumen, eficient | Furaje bogate în nitrați, îngrășăminte, apă contaminată | Principalele candidate pentru administrarea antidotului; interval de referință de 4 până la 15 mg/kg IV lent la rumegătoare, cu repetarea în funcție de severitate și de absorbția continuă |
| Oi și capre | În rumen, eficient | Aceleași surse furajere și de apă; oile sunt adesea descrise ca fiind ceva mai puțin susceptibile decât bovinele | Același cadru pentru rumegătoare; rapoartele publicate variază de la doze mici, de ordinul câtorva mg/kg, administrate pe teren, până la expuneri experimentale de 15 mg/kg, așadar oile nu necesită automat o doză mică |
| Cai | În cec și colon, cu o reducere mai limitată a nitraților | Nitriții preformați rămân periculoși; nitrații din furaje au, în general, un efect mai redus decât la bovine | Eritrocitele ecvine răspund slab la albastrul de metilen în studiile clasice in vitro, iar medicamentul poate provoca la cai hemoliză oxidativă cu corpi Heinz; protocoalele pentru rumegătoare nu se pot transfera |
| Câini și pisici | Conversia intestinală este minoră în raport cu doza | Medicamente și substanțe chimice oxidante, mai degrabă decât nitrați din pășune | Pisicile sunt deosebit de predispuse la leziuni oxidative cu corpi Heinz; o reglementare federală, 21 CFR 500.27, a fost elaborată ca urmare a hemolizei fatale la pisici provocate de produse urinare orale cu albastru de metilen |
| Pești de acvariu și de iaz | Absorbția nitriților din apă prin branhii, afecțiune numită boala sângelui brun | Creșteri bruște ale nitriților în sisteme noi sau supraîncărcate | Concentrația băii în mg pe litru, nu doza IV în mg pe kg; prioritatea este competiția cu clorurile și corectarea apei, așa cum se explică în intoxicația cu nitriți la peștii de acvariu |
Rumegătoare: bovine, oi și capre
Bovinele sunt specia cel mai frecvent afectată, iar materialele de informare pentru crescători le clasifică de obicei drept cel mai susceptibil grup de animale de fermă. Oile și caprele sunt în mod clar susceptibile, dar sunt adesea descrise ca fiind ceva mai puțin afectate, posibil deoarece procesează mai rapid cantitățile de nitrați. Considerați această clasificare o tendință utilă, nu o constantă biochimică definitiv stabilită.
Pierderile reproductive merită o atenție separată. Vacile care supraviețuiesc unei methemoglobinemii severe prelungite pot avorta sau pot făta viței morți după aproximativ 5 până la 14 zile, ceea ce este compatibil cu hipoxia fetală. Un vițel normal în dimineața următoare nu dovedește o expunere ușoară, iar un avort după o săptămână nu dovedește o a doua expunere.
Dozele de albastru de metilen publicate pentru bovine diferă deoarece provin din tipuri diferite de dovezi. Pasajul actual din MSD indică administrarea intravenoasă lentă a 4 până la 15 mg/kg sau mai mult, dintr-o soluție de 1 până la 2 la sută, cu doza și repetarea stabilite în funcție de severitate și de absorbția continuă, și precizează explicit că numai rumegătoarele tolerează în siguranță cantitățile mai mari. În jurul acestei referințe se află experimente de mică amploare și rapoarte de teren: un experiment mai vechi pe vaci a constatat că 1 mg/kg era adecvat în condițiile sale, cercetări farmacologice pe oi au evaluat 15 mg/kg intravenos, experimente pe capre au testat 1 până la 4 mg/kg, grupele cu 4 mg/kg având cele mai bune rezultate, iar rapoartele de teren descriu recuperări la aproximativ 4 mg/kg, precum și un caz atipic la o vacă, la aproximativ 20 mg/kg. Studiul din 1984 privind distribuția și eliminarea la oi ilustrează bine această categorie: susține raționamentul privind tolerabilitatea, nu constituie o indicație autorizată.
Pentru deciziile veterinare privind albastrul de metilen în methemoglobinemia la oi, concluzia practică este că nicio valoare unică nu acoperă toate cazurile. Producerea continuă în rumen înseamnă că un animal aflat în recuperare poate prezenta o recidivă pe măsură ce se absorb noi cantități de nitriți, motiv pentru care MSD leagă repetarea administrării de expunerea continuă, nu de un program fix. Îngrijirea de susținere se desfășoară în paralel: manipulare cu stres minim pentru a limita necesarul de oxigen, îndepărtarea furajelor și a apei suspecte, furaje de înlocuire sigure și atenție la perfuzia tisulară. Albastrul de metilen administrat parenteral este iritant local, astfel că accesul venos sigur și administrarea intravenoasă lentă sunt importante, iar colorarea țesuturilor, a urinei și a senzorilor trebuie anticipată. Limitele veterinare ale coloranților și sprayurilor pun în context restricțiile mai ample legate de specii.
Caii reprezintă un caz separat
Caii fermentează fibrele în intestinul posterior, nu într-un rumen. Microorganismele cecale pot reduce nitrații, însă conversia este mult mai redusă decât la bovine, astfel că, în general, caii adulți sunt mai puțin susceptibili la nitrații din furaje. Nitriții preformați ocolesc această protecție și rămân periculoși.
Se schimbă și raționamentul privind antidotul. Într-un studiu comparativ clasic privind reglarea methemoglobinei eritrocitare, albastrul de metilen a intensificat reducerea în celulele umane, dar nu și în cele ale cailor (studiu asupra eritrocitelor ecvine). Separat, lucrările de toxicologie ecvină descriu albastrul de metilen însuși ca o cauză a hemolizei oxidative cu corpi Heinz și excentrocite și recomandă precauție față de utilizarea sa în afecțiuni oxidative, precum intoxicația cu arțar roșu. Niciuna dintre aceste observații nu dovedește că medicamentul nu poate ajuta niciodată un anumit cal, însă împreună exclud eroarea frecventă de a adapta un protocol pentru bovine doar în funcție de greutate. Un cal cu suspiciune de methemoglobinemie provocată de nitriți necesită un diagnostic propriu, identificarea oxidantului și evaluarea riscurilor, nu un tabel de doze pentru rumegătoare.
Animalele de companie și speciile de acvariu arată de ce adaptarea după greutate nu funcționează
Pisicile ilustrează cel mai clar avertismentul. Hemoglobina felină este neobișnuit de predispusă la denaturare oxidativă, iar expunerea mare sau repetată la albastru de metilen produce corpi Heinz și hemoliză în loc de vindecare. Câinii sunt mai puțin vulnerabili decât pisicile, dar sunt totuși incluși printre speciile sensibile în studiile comparative. Expunerile animalelor de companie la oxidanți diferă și ca tip, deoarece predomină medicamentele, substanțele chimice și episoadele de ingestie, nu nitrații din pășune.
Peștii prezintă un context cu totul diferit. Nitriții pătrund prin branhii, astfel că principalul mijloc de intervenție este chimia apei, în special competiția cu clorurile și eliminarea nitriților, înaintea oricărui medicament. Albastrul de metilen pentru pești se dozează ca o concentrație în baie, ținând cont de specie, durată, temperatură și efectele asupra biofiltrului, un sistem explicat în tratamentul cu albastru de metilen prin baie și în acvariu. O valoare în mg pe litru pentru o baie nu poate fi convertită într-o valoare intravenoasă în mg pe kg pentru un vițel, iar un protocol pentru viței nu poate fi diluat pentru a fi folosit într-un acvariu.
Animalele de la care se obțin alimente adaugă o decizie de reglementare
Nu există o autorizare obișnuită din partea FDA pentru albastrul de metilen ca antidot la bovine, oi sau capre. FDA include albastrul de metilen pentru aceste specii ca substanță în vrac propusă pentru antidoturi destinate animalelor de la care se obțin alimente, propunere aflată în prezent în evaluare (pagina FDA privind prepararea medicamentelor), ceea ce reprezintă o poziție pe lista de evaluare, nu o aprobare și nici un timp de așteptare.
Prin urmare, în Statele Unite, utilizarea se face prin medicul veterinar, în cadrul dispozițiilor privind utilizarea în afara indicațiilor autorizate. Legea privind clarificarea utilizării medicamentelor la animale impune o relație validă medic veterinar–client–pacient și, pentru animalele de la care se obțin alimente, un interval de așteptare prelungit, susținut științific, împreună cu măsuri de identificare și de protecție față de reziduuri. Un studiu modern al reziduurilor, efectuat pe opt bovine sănătoase cărora li s-au administrat intravenos 6 mg/kg de albastru de metilen preparat în farmacie, a calculat intervale rezultate din studiu de 5 zile pentru lapte și 6 zile pentru carne (studiu privind farmacocinetica și timpul de așteptare la bovine). Aceste valori sunt valabile pentru proiectarea acelui studiu. Nu reprezintă un timp de așteptare aprobat de FDA, iar recomandările actuale privind reziduurile pentru un animal tratat trebuie să provină de la medicul veterinar curant și din resurse precum FARAD.
Regulile europene sunt mai stricte la nivelul substanței. Substanțele farmacologic active pentru speciile de la care se obțin alimente necesită, în general, înscrierea unei limite maxime de reziduuri sau o clasificare echivalentă în cadrul UE privind reziduurile (ghidul EMA privind reziduurile), iar evaluările UE au discutat albastrul de metilen printre substanțele neînregistrate pentru utilizarea la animale de la care se obțin alimente. Descrieți-l ca neautorizat pentru utilizarea de rutină la aceste animale în UE, în loc să inventați o categorie de interdicție. Caii care pot intra în lanțul alimentar necesită aceeași verificare înainte de orice utilizare în cascadă.
O scurtă succesiune de decizii pentru medicul veterinar curant
Confirmați methemoglobinemia și căutați simultan oxidantul: sângele brun, alături de modificările mucoaselor, tahicardie și dispnee, sugerează această afecțiune, în timp ce determinarea nitraților în plasmă sau în lichidul ocular și testarea furajelor și a apei indică sursa. Eliminați mai întâi expunerea, deoarece albastrul de metilen administrat în timp ce absorbția ruminală continuă tratează simptomul, în timp ce rumenul continuă să producă factorul cauzal. Alegeți cadrul specific speciei înainte de cantitate: intervalul de referință al albastrului de metilen pentru rumegătoare nu poate fi preluat pentru cai, pisicile necesită cea mai mare precauție față de efectele oxidative, iar peștii necesită corectarea apei și abordarea prin baie descrisă în utilizări și restricții în acvacultură. Administrați lent, pe cale venoasă, cu acces sigur, urmăriți recidiva și hemoliza și stabiliți în scris statutul laptelui și al cărnii, conform regulilor locale privind reziduurile, înainte ca animalul să reintre în lanțul alimentar.