Albastrul de metilen și cogniția postoperatorie: studii la oameni și mecanisme la animale

Uneori, după o intervenție chirurgicală majoră, adulții vârstnici gândesc mai puțin clar decât înainte. Familiile observă acest lucru. Clinicienii îl măsoară. Întrebarea este dacă albastrul de metilen, administrat în perioada anesteziei, protejează creierul. Două tipuri de dovezi abordează această întrebare, răspunzând la aspecte diferite ale ei. Un studiu perioperator la oameni raportează ce s-a întâmplat cu pacienții. Un model pe șoareci vârstnici propune modul în care protecția ar putea funcționa în interiorul neuronilor. Niciunul nu îl înlocuiește pe celălalt.

Primul pas este să separăm două rezultate care sunt adesea confundate.

Delirul și declinul cognitiv măsurat sunt concepte diferite

Delirul postoperator este o tulburare acută, fluctuantă, a atenției și a conștientizării. Un pacient este lucid la un moment dat și confuz o oră mai târziu. Spitalele îl detectează cu instrumente de evaluare la patul pacientului, precum 3D-CAM, de obicei de mai multe ori pe zi, deoarece o singură evaluare îl poate rata.

Disfuncția cognitivă postoperatorie este altceva. Este o scădere măsurată prin teste formale față de nivelul preoperator al aceluiași pacient, care vizează memoria, atenția și funcția executivă. Testarea are loc după câteva zile sau săptămâni. Un pacient poate prezenta una dintre aceste tulburări fără cealaltă.

Această distincție contează deoarece cele două rezultate sunt măsurate cu instrumente diferite, în momente diferite, de către evaluatori diferiți. Când un studiu le raportează pe ambele, interpretați-le ca două afirmații separate. Contextul acestei abordări a lecturii literaturii despre studii clinice este prezentat în cum să citiți cercetările despre albastrul de metilen.

Cum s-a desfășurat studiul la oameni

Principalele dovezi la oameni provin din un studiu randomizat deschis desfășurat la Spitalul Huashan, publicat în Journal of Clinical Anesthesia în 2021. Acesta a inclus 248 de pacienți cu vârste între 60 și 80 de ani, supuși unor intervenții chirurgicale majore elective, noncardiace, cu excluderea neurochirurgiei, inclusiv proceduri toracice, ortopedice, urologice și abdominale majore. Jumătate au primit albastru de metilen 2 mg/kg intravenos, diluat la 50 mL și administrat prin perfuzie în decurs de 60 de minute, imediat după inducția anestezică. Cealaltă jumătate a primit 50 mL de soluție salină după același program.

Delirul a fost criteriul principal de evaluare. Evaluatorii au efectuat screening cu 3D-CAM de două ori pe zi, la interval de cel puțin șase ore, în zilele postoperatorii 1 până la 5 sau până la externare, și au caracterizat rezultatele pozitive folosind Memorial Delirium Assessment Scale. Confuzia din salonul de supraveghere postanestezică a fost înregistrată separat drept delir la trezirea din anestezie. Cogniția a fost criteriul secundar de evaluare: o baterie de teste formale în ziua dinaintea operației și din nou în jurul zilei postoperatorii 7, declinul fiind definit ca o deteriorare mai mare de o abatere standard la cel puțin două teste. Acesta este un declin precoce, numit în prezent, de obicei, recuperare neurocognitivă întârziată. La trei luni, cercetătorii au folosit un test de screening telefonic, TICS-m, dar nu exista o evaluare preoperatorie TICS-m de referință pentru comparație.

Rezultatele precoce au favorizat albastrul de metilen. Delirul a apărut la 9 din 124 de pacienți care au primit albastru de metilen (7.3 la sută), față de 30 din 124 din grupul de control (24.2 la sută), cu un raport ajustat al șanselor de 0.24 și un interval de încredere de 95 la sută de la 0.11 la 0.53. Declinul cognitiv precoce a apărut la 20 din 124 (16.1 la sută), față de 49 din 122 (40.2 la sută). Delirul la trezirea din anestezie, în salonul de supraveghere postanestezică, a fost similar între grupuri, aproximativ 18 față de 23 la sută. La trei luni, scorurile telefonice au fost aproape identice (mediane de 34.5 și 34.0), fără diferențe statistice.

Aceste cifre trebuie prezentate împreună cu limitările lor. Studiul a fost explicit deschis. Anesteziștii cunoșteau repartizarea în grupuri, iar albastrul de metilen colorează urina în albastru-verde timp de trei până la cinci zile, ceea ce poate dezvălui grupul pacienților și evaluatorilor. Studiul s-a desfășurat într-un singur centru. Monitorizarea cognitivă cu testare de referință adecvată a durat aproximativ o săptămână; screeningul telefonic de la trei luni nu poate arăta schimbarea față de nivelul inițial, deoarece nu există un scor telefonic inițial. Evenimentele raportate în tabele, precum greața, vărsăturile și amețeala, au fost similare între grupuri și la niciun pacient nu s-a raportat sindrom serotoninergic sau anemie hemolitică semnificativă clinic. Febra a fost mai frecventă în grupul cu albastru de metilen (16 din 124 față de 3 din 124). Modificări ale funcției hepatice au apărut în ambele grupuri și au fost asociate cu cazurile de hepatectomie.

Ce adaugă modelul pe șoareci vârstnici

Un studiu separat pe șoareci în vârstă de 18 luni abordează o întrebare despre mecanism, nu una clinică. Patruzeci și cinci de șoareci masculi C57BL/6J au fost împărțiți în trei grupuri de câte cincisprezece: doar oxigen, sevofluran 3 la sută timp de două ore sau aceeași expunere la sevofluran precedată cu două ore de o singură injecție intraperitoneală de albastru de metilen de 5 mg/kg. Învățarea și memoria au fost testate cu labirintul acvatic Morris, iar țesutul hipocampic a fost examinat pentru forma mitocondriilor și pentru proteinele care reglează fisiunea mitocondrială.

Sevofluranul a crescut nivelul proteazei SENP3, a îndepărtat o mică proteină modificatoare (SUMO2/3) de pe regulatorul fisiunii Drp1, a fragmentat mitocondriile și a înrăutățit performanța în labirint. Pretratamentul cu albastru de metilen a inversat fiecare verigă a acestui lanț: mai puțină deSUMOilare a Drp1, mai puțină fragmentare, scoruri mai bune la testele de memorie. Autorii prezintă starea de SUMOilare a Drp1 ca pe un comutator care leagă expunerea la anestezic de afectarea mitocondrială și cognitivă.

Aceasta este o cale concretă, testabilă, care face semnalul observat la oameni mai puțin surprinzător din punct de vedere biologic. Dar trebuie remarcat tot ceea ce modelul nu reprezintă. Aceștia erau șoareci vârstnici, dar altfel sănătoși, cărora li s-a administrat doar anestezie, fără intervenție chirurgicală și fără comorbidități. Substanța a fost injectată în abdomen cu două ore înainte de expunere, într-un protocol de pretratament diferit de perfuzia clinică de după inducție. Dovezile din țesutul hipocampic al șoarecilor nu stabilesc că aceeași cale explică rezultatul la oameni.

Cele două studii, în paralel

Un al doilea protocol, mai amplu, clarifică direcția în care se îndreaptă domeniul. Studiul înregistrat de chirurgie pancreatică NCT04529265 a prevăzut 314 pacienți cu vârste între 55 și 80 de ani, un protocol dublu-orb pentru participanți și evaluatorii rezultatelor și două doze intraoperatorii totalizând 3 mg/kg, cu delirul pe durata spitalizării drept criteriu principal de evaluare, iar cogniția în ziua 7, markerii inflamatori și monitorizarea oncologică pe termen mai lung drept criterii secundare. Înregistrarea din registru indică finalizarea în decembrie 2024, iar rezultatele au apărut ulterior în Journal of Clinical Anesthesia în 2026. Acest studiu de replicare în orb este cel care trebuie urmărit înainte de a considera constatarea studiului deschis drept o concluzie fermă.

Siguranța din sala de operație nu se transferă acasă

Toate rezultatele cognitive de mai sus provin din administrarea intravenoasă supravegheată în timpul intervențiilor chirurgicale. Acest context include anesteziști, monitoare, medicamente pentru resuscitare și verificarea medicamentelor care pot interacționa. Nimic din toate acestea nu se transferă la utilizarea orală acasă.

Două precauții sunt specifice. Albastrul de metilen inhibă monoaminoxidaza, astfel încât asocierea lui cu antidepresive serotoninergice poate declanșa sindromul serotoninergic, risc menționat printr-un avertisment încadrat în chenar în informațiile de prescriere pentru forma injectabilă; medicamentele care interacționează sunt detaliate în interacțiunile medicamentoase ale albastrului de metilen. Pacienții cu deficit de G6PD prezintă risc de hemoliză. Colorarea în albastru a urinei și a pielii, inofensivă în sine, este și motivul pentru care studiile viitoare trebuie să acorde mai multă atenție orbirii decât a făcut-o studiul deschis. Principiile generale de siguranță privind manipularea și procurarea sunt rezumate în noțiuni de bază despre siguranța albastrului de metilen.

Concluzie

Un studiu deschis la pacienți chirurgicali vârstnici raportează semnificativ mai puțin delir și mai puțin declin precoce măsurat după o singură doză intravenoasă intraoperatorie, fără diferențe cognitive la trei luni și cu deficiențele de orbire recunoscute de propriii autori. Un model de anestezie pe șoareci vârstnici oferă o explicație mitocondrială coerentă a modului în care ar putea apărea o astfel de protecție. Tratați-le ca două afirmații separate: un semnal clinic care așteaptă replicarea în orb și un mecanism care așteaptă confirmarea la oameni. Cititorii care urmăresc mai larg rezultatele privind memoria în contextul îmbătrânirii ar putea fi interesați și de albastrul de metilen și memoria în procesul de îmbătrânire.