Azul de metileno para meta-hemoglobinemia: por que é utilizado nos hospitais

Um doente chega com os lábios da cor da ardósia, a respirar rapidamente e a responder devagar. O monitor indica uma saturação de oxigénio de 85 por cento. A enfermeira aumenta o oxigénio. O número não muda. É colhido sangue, que sai castanho-chocolate e permanece castanho quando exposto ao ar. Esta sequência é o ponto de entrada clássico para os cuidados com azul de metileno na meta-hemoglobinemia e mostra por que esta condição confunde tanto as famílias como os aparelhos.

O problema não está nos pulmões. Está no ferro dentro da hemoglobina.

Dois estados do mesmo átomo de ferro

Cada molécula de hemoglobina contém ferro no estado ferroso, escrito Fe2+. Nesse estado, liga-se ao oxigénio nos pulmões e liberta-o nos tecidos. Substâncias químicas oxidantes podem retirar mais um eletrão desse ferro, convertendo-o no estado férrico, Fe3+. O pigmento resultante é a meta-hemoglobina. O ferro férrico não consegue ligar-se ao oxigénio e, pior ainda, faz com que os restantes locais ferrosos da mesma molécula retenham o oxigénio com maior força, pelo que é libertado menos oxigénio onde é necessário.

O sangue saudável mantém a meta-hemoglobina abaixo de cerca de 1 por cento porque uma enzima de reparação funciona continuamente. A principal via de reparação utiliza NADH e citocromo b5 redutase, alimentados pela glicólise normal no glóbulo vermelho. Uma via de reserva utiliza NADPH, mas em condições normais tem pouca atividade. Os sintomas acompanham aproximadamente a percentagem, embora a anemia ou doenças cardíacas e pulmonares possam tornar perigoso um valor mais baixo. Valores próximos de 10 a 20 por cento podem causar cianose visível e fadiga. Valores acima de 30 por cento causam frequentemente dor de cabeça, falta de ar e confusão. Valores próximos de 70 por cento são frequentemente fatais. Estes números representam intervalos, não garantias, porque o que importa é o fornecimento de oxigénio, e não apenas o valor laboratorial.

Entre os desencadeantes adquiridos mais comuns estão a dapsona, nitritos e nitratos, compostos de anilina e anestésicos locais como a benzocaína e a prilocaína. Existem deficiências enzimáticas congénitas, mas são raras. A maioria dos casos hospitalares é adquirida, o que significa que o primeiro passo do tratamento é sempre interromper a exposição.

O transportador que os hospitais utilizam

O azul de metileno não fornece oxigénio. Fornece transporte de eletrões. Dentro do glóbulo vermelho, uma enzima reduz o corante azul à sua forma incolor, azul de leucometileno, utilizando NADPH. Essa forma incolor transfere depois eletrões para o ferro férrico de forma não enzimática, restaurando a hemoglobina ferrosa, e regressa à forma azul. O corante entra num ciclo. Este transporte é descrito na forma como o azul de metileno desloca eletrões entre dadores e aceitadores, e a forma reduzida incolor é explicada em a comparação entre azul de metileno e azul de leucometileno.

Este mecanismo explica dois limites que surpreendem quem não está familiarizado com o tema. Primeiro, o transporte necessita de NADPH, e o NADPH dos glóbulos vermelhos depende da glucose-6-fosfato desidrogenase, G6PD. Na deficiência de G6PD, o corante pode não ser convertido na sua forma ativa e, ao mesmo tempo, acrescentar stress oxidativo próprio, razão pela qual a informação hospitalar do medicamento indica a deficiência de G6PD como contraindicação. Segundo, o próprio azul de metileno é um oxidante em doses cumulativas elevadas. Acima de aproximadamente 7 mg por kg no total, ou por vezes menos com doses repetidas, pode aumentar a meta-hemoglobina e destruir glóbulos vermelhos em vez de os reparar. Mais corante não significa maior capacidade de resgate. A janela de dose é deliberadamente estreita.

Por que o teste mais óbvio induz em erro

As famílias procuram frequentemente um teste com azul de metileno que possam fazer em casa. Esse teste não existe. A expressão refere-se normalmente à avaliação diagnóstica de uma suspeita de meta-hemoglobinemia, e essa avaliação deve ser realizada num laboratório.

Os oxímetros de pulso convencionais leem apenas dois comprimentos de onda de luz. À medida que a meta-hemoglobina aumenta, a absorção nesses dois comprimentos de onda converge e a saturação apresentada aproxima-se de cerca de 85 por cento, independentemente do estado real. Oxigénio adicional não corrige o número porque o sensor não está a medir aquilo que está alterado. A pressão arterial de oxigénio, PaO2, pode parecer normal ao mesmo tempo, porque mede o oxigénio dissolvido no plasma, e não o oxigénio transportado pela hemoglobina. Um analisador de gases sanguíneos que calcule a saturação a partir da PaO2 pode, por isso, apresentar um valor tranquilizador enquanto o doente continua cianótico. A diferença entre a sonda no dedo e o valor arterial calculado, muitas vezes superior a 5 pontos percentuais, é chamada diferença de saturação e constitui um indício, não um diagnóstico.

A confirmação exige co-oximetria de múltiplos comprimentos de onda numa amostra de sangue, que mede diretamente a meta-hemoglobina. Sangue castanho-chocolate que não se torna mais vivo com a oxigenação aponta na mesma direção. Qualquer decisão de tratamento da meta-hemoglobinemia parte dessa medição em conjunto com os sintomas, nunca apenas de um oxímetro de pulso.

Como é o tratamento supervisionado segundo a informação do medicamento

Esta secção descreve uma injeção sujeita a receita administrada por profissionais de saúde. Não é um guia para utilização oral, e nenhum destes detalhes se aplica a gotas ou cápsulas vendidas para utilização pelo consumidor.

A atual informação de prescrição da injeção de azul de metileno define o tratamento da meta-hemoglobinemia adquirida em adultos e crianças como 1 mg por kg administrado por via intravenosa durante 5 a 30 minutos. Com o produto padrão de 5 mg por mL, isso corresponde a 0.2 mL por kg. Se a meta-hemoglobina permanecer acima de 30 por cento ou os sintomas persistirem após uma hora, pode ser administrada uma segunda dose de 1 mg por kg. Se duas doses não resolverem o problema, a informação do medicamento orienta os profissionais de saúde para um tratamento alternativo em vez de uma terceira dose.

Os detalhes da administração são importantes. A via deve ser uma linha intravenosa funcional, nunca uma injeção subcutânea. A solução pode ser diluída em 50 mL de dextrose a 5 por cento para reduzir a dor local, especialmente em crianças, e utilizada rapidamente. Não deve ser diluída em soluções de cloreto de sódio, porque o cloreto reduz a solubilidade do corante. As porções não utilizadas são eliminadas e a solução é inspecionada antes da utilização.

Três advertências condicionam todas as decisões hospitalares. A advertência em destaque refere-se à síndrome serotoninérgica, que pode ser fatal quando o azul de metileno é combinado com medicamentos serotoninérgicos, incluindo SSRIs, SNRIs, inibidores da MAO, alguns opioides e dextrometorfano. Os doentes são instruídos a não tomar esses medicamentos durante 72 horas após a última dose e, quando a combinação não pode ser evitada, a informação do medicamento recomenda a dose mais baixa possível com vigilância apertada. As interações serotoninérgicas são abordadas em interações medicamentosas do azul de metileno e síndrome serotoninérgica. A hemólise é a segunda advertência: destruição de glóbulos vermelhos com corpos de Heinz, aumento da bilirrubina indireta, diminuição da haptoglobina e anemia que pode surgir um dia ou mais tarde e pode exigir transfusão. A terceira é a perda de efeito ou recidiva, observada com exposições à dapsona ou a compostos do tipo anilina e na deficiência de G6PD, situações em que a informação do medicamento volta a indicar uma terapêutica alternativa. A insuficiência renal não impede a utilização, mas uma insuficiência moderada a grave limita o tratamento a uma única dose de 1 mg por kg. Os acontecimentos adversos no conjunto de dados da informação para adultos incluíram dor de cabeça, náuseas, diarreia, níveis baixos de potássio e magnésio, abalos musculares e acontecimentos semelhantes a convulsões, tendo ocorrido um acontecimento grave semelhante a convulsão entre 31 doentes. O corante também reduz falsamente as leituras do oxímetro de pulso após a perfusão, pelo que os profissionais de saúde acompanham a co-oximetria e os sintomas em vez dessas leituras.

Os cuidados de suporte são prestados em paralelo: oxigénio de alto fluxo, suporte das vias respiratórias e da circulação, correção da glicose e observação. Os casos ligeiros e assintomáticos podem resolver-se após a remoção do desencadeante. Limiares frequentemente citados indicam tratamento de doentes sintomáticos a partir de cerca de 20 por cento, ou entre 10 e 20 por cento quando o fornecimento de oxigénio já está comprometido, e consideram tratamento em doentes assintomáticos a partir de cerca de 30 por cento. Os sintomas graves são tratados sem esperar pelo valor laboratorial. O ácido ascórbico, a transfusão de troca e o oxigénio hiperbárico são opções de resgate quando o azul de metileno não pode ser utilizado ou falha, mas o ácido ascórbico atua muito mais lentamente. A documentação de pureza de qualquer produto injetável é uma questão de fabrico distinta, explicada em como interpretar um certificado de análise de azul de metileno.

Benzocaína e a questão do gel para a dentição

Uma grande parte das pesquisas dos consumidores vem de pais que utilizaram um gel ou spray oral de benzocaína e depois observam lábios azuis ou um valor baixo no oxímetro. É necessário manter três fases separadas.

A suspeita de exposição corresponde à fase em casa. A benzocaína é um desencadeante oxidante reconhecido, e os reguladores alertaram que os produtos orais de benzocaína vendidos sem receita não devem ser utilizados para a dentição nem em crianças com menos de 2 anos, porque a meta-hemoglobinemia relacionada com benzocaína pode ser grave e o benefício para a dor da dentição é reduzido. Interrompa o produto, registe a hora e a quantidade, registe sintomas como palidez invulgar, coloração cinzenta ou azul dos lábios e leitos ungueais, falta de ar, sonolência invulgar ou dificuldade na alimentação, e procure rapidamente avaliação de emergência. Não administre azul de metileno em casa sob qualquer forma. Não existe uma dose doméstica nem um teste doméstico que permita excluir a condição.

O diagnóstico corresponde à fase hospitalar. Os profissionais de saúde confirmam o diagnóstico por co-oximetria, analisam todas as exposições a oxidantes, incluindo dapsona, nitritos e compostos de anilina, e avaliam os sintomas e o fornecimento de oxigénio em vez de um único número isoladamente.

O tratamento supervisionado corresponde à fase na enfermaria descrita acima. O facto de a benzocaína ter sido o desencadeante não altera a tabela de doses. A informação atual da injeção não menciona especificamente a benzocaína; um caso relacionado com benzocaína enquadra-se na meta-hemoglobinemia adquirida e é tratado segundo o mesmo protocolo supervisionado, incluindo as verificações relativas a G6PD, função renal e serotonina.

Quando o azul de metileno não é a resposta

Não é a resposta quando existe uma deficiência de G6PD conhecida. Não é a resposta após duas doses previstas na informação do medicamento terem falhado ou quando a meta-hemoglobinemia reaparece, o que aponta para uma absorção continuada de medicamentos como a dapsona. Não é a resposta como prevenção, como rotina de suplementação nem como remédio caseiro após uma exposição química. Doses elevadas ou utilização repetida podem agravar exatamente o valor que se pretende reduzir, e a hemólise pode manifestar-se um dia mais tarde, quando o doente já está em casa. Esse risco tardio é uma das razões pelas quais os hospitais mantêm os doentes em observação em vez de lhes darem alta rapidamente.

O resumo é simples. A meta-hemoglobinemia resulta de ferro oxidado que não consegue transportar oxigénio. O azul de metileno funciona como um transportador de eletrões que permite aos glóbulos vermelhos reduzir esse ferro, desde que a célula consiga produzir NADPH e que a dose permaneça dentro de um regime estreito definido na informação do medicamento. O diagnóstico exige co-oximetria porque os monitores mais simples podem induzir em erro. Tudo o resto, desde o diluente de dextrose ao historial de medicamentos serotoninérgicos e ao tubo de benzocaína no armário dos medicamentos, são detalhes ao serviço desse único mecanismo de transporte.