O azul de metileno aumenta a testosterona? Análise das evidências

O azul de metileno não está estabelecido como tratamento ou potenciador da testosterona em homens. As pesquisas realizadas para este artigo não identificaram nenhum ensaio controlado em humanos que demonstre que o azul de metileno oral aumenta a testosterona em homens saudáveis ou trata a deficiência de testosterona. As evidências relevantes incluem modelos de lesão em animais, experiências na hipófise de ratos, um resultado exploratório sobre prolactina em humanos e exposição direta de esperma humano fora do organismo.

Esses estudos merecem atenção, mas os seus resultados não podem ser combinados numa alegação geral de que o azul de metileno aumenta a testosterona, reduz o estrogénio e a prolactina e melhora a fertilidade. Cada alegação exige a medição do seu próprio resultado.

O que conta como evidência de um aumento da testosterona?

Um estudo útil em humanos identificaria os participantes, a formulação, a via, o comparador, a duração e o ensaio hormonal. Distinguiria a testosterona total da testosterona livre e mediria se qualquer alteração persistiu. Os sintomas, a qualidade do esperma e os efeitos adversos exigiriam avaliações separadas.

Sentir maior estado de alerta não mede a testosterona. Uma melhoria no movimento dos espermatozoides também não mede a testosterona. Os testículos contêm células de Leydig produtoras de testosterona entre os túbulos seminíferos, onde os espermatozoides se desenvolvem. Estas funções interagem, mas um resultado relativo a uma delas não estabelece a outra. A análise dos benefícios do azul de metileno na investigação em humanos aborda alegações gerais de saúde, incluindo alegações dirigidas aos homens.

Matriz de evidências sobre alegações relativas à testosterona

A matriz distingue os resultados daquilo que seria necessário para sustentar uma alegação dirigida ao consumidor. As quantidades experimentais descrevem estudos, não um regime para pessoas.

Alegação ou questão	População e modelo	Via e exposição	Resultado medido e conclusão	O que as evidências sustentam
Aumenta a testosterona após lesão testicular	35 ratos Wistar machos em cinco grupos, incluindo lesão por cisplatina	Injeções intraperitoneais; azul de metileno 2 ou 4 mg/kg durante sete dias	Foram relatados níveis mais elevados de testosterona sérica e parâmetros espermáticos com o tratamento com azul de metileno do que apenas com cisplatina	Um sinal de efeito protetor num modelo de lesão por quimioterapia; nenhum aumento demonstrado em homens saudáveis
Beneficia sempre os testículos	30 ratos adultos num estudo de injeção local	Injeção no tecido testicular ou entre os revestimentos testiculares; avaliação após duas semanas	A injeção profunda no tecido reduziu a testosterona sérica e a concentração de espermatozoides no epidídimo; o grupo com injeção entre os revestimentos não apresentou alterações significativas nessas medidas	O local da exposição é relevante; não se pode presumir um efeito hormonal benéfico geral
Reduz a prolactina	Ratos machos expostos a benzoato de estradiol, com grupos de comparação	Azul de metileno a 0.5% nos alimentos durante três semanas	Reduziu o aumento da prolactina no sangue associado ao estradiol; o azul de metileno isoladamente não reduziu a prolactina no sangue	Uma resposta dentro de um sistema endócrino alterado experimentalmente
Altera a prolactina em humanos	Dez doentes com dor neuropática refratária, oito homens e duas mulheres	Infusões intravenosas durante 60 minutos; 2 mg/kg comparado com 0.02 mg/kg	O sinal relativo de prolactina diminuiu após ambas as exposições; foi relatada uma diferença entre os tratamentos	Um resultado exploratório de biomarcador em doentes com dor, não um tratamento estabelecido para prolactina elevada
Melhora a fertilidade masculina	Amostras de sémen de 20 homens saudáveis	Mistura direta com soluções de corante cirúrgico e diluições fora do organismo	A motilidade imediata dos espermatozoides diminuiu substancialmente após a exposição ao azul de metileno	Um resultado laboratorial de exposição de espermatozoides, não um ensaio de fertilidade por via oral nem uma medição de testosterona
Reduz o estrogénio ou altera a DHT em homens	Nenhum ensaio controlado em humanos com resultados hormonais identificado nesta pesquisa	Nenhuma intervenção oral validada estabelecida para estes resultados	Não foi identificada uma direção ou magnitude de efeito clinicamente estabelecida	São necessárias evidências separadas para o estradiol e a di-hidrotestosterona
Aumenta a testosterona através da inibição enzimática	Experiências laboratoriais de interação medicamentosa na informação de prescrição	Exposição in vitro; testosterona utilizada como substrato de CYP3A4/5	Foi observada inibição enzimática	Um ensaio metabólico, não um resultado clínico sobre testosterona

Os estudos subjacentes a estas linhas são analisados abaixo. A biblioteca de investigação sobre azul de metileno organiza as evidências por população estudada e desenho experimental.

O que a experiência com cisplatina realmente demonstra

No estudo em ratos de Gholami Jourabi e colegas, publicado online em 2020 e na Andrologia em 2021, a cisplatina reduziu a testosterona sérica e as medidas espermáticas. Os autores relataram melhorias com o azul de metileno relativamente ao grupo da cisplatina, juntamente com resultados histológicos compatíveis com uma redução dos danos.

A comparação fundamental é com animais submetidos a lesão química. Um valor superior ao de um controlo lesionado não constitui evidência de que o tratamento eleve um valor basal saudável. O estudo também incluiu um grupo que recebeu apenas azul de metileno, mas a comparação da testosterona no resumo é feita com a cisplatina, não demonstrando um aumento acima dos controlos saudáveis não tratados. Esta experiência curta com injeções não estabelece uma intervenção oral para homens nem uma forma de preservar a fertilidade durante o tratamento oncológico.

As evidências também apontam noutra direção em condições diferentes. Na experiência de injeção local de Mazroa e colegas, de 2016, a injeção de azul de metileno no tecido testicular de ratos causou danos estruturais generalizados e níveis mais baixos de testosterona sérica. A injeção entre os revestimentos testiculares produziu danos locais mais limitados. Isto não permite prever o efeito da exposição oral, mas impede uma alegação de proteção testicular universal.

Prolactina, estrogénio e DHT são questões diferentes

Um resultado frequentemente citado sobre a prolactina provém de um sistema endócrino intencionalmente alterado. Na experiência de Schreiber e colegas, de 1993, ratos machos receberam injeções de benzoato de estradiol, azul de metileno nos alimentos, ambos ou nenhum. A combinação reduziu o aumento da prolactina circulante associado ao estradiol. O azul de metileno por si só não alterou a prolactina no sangue.

A distinção entre sangue e tecido também é importante: o tratamento não impediu o aumento do conteúdo de prolactina na hipófise anterior. Por conseguinte, o estudo não demonstra uma supressão simples e uniforme da prolactina em todo o organismo.

Um estudo randomizado e duplamente cego de 2015 em dez doentes com dor neuropática fornece um sinal limitado em humanos. O seu principal resultado avaliado foi a dor. Os investigadores também mediram proteínas antes e depois da administração intravenosa de azul de metileno, comparando dois níveis de exposição. A prolactina diminuiu após ambos, com uma diferença entre os tratamentos. O ensaio forneceu medições relativas de proteínas, não concentrações hormonais clínicas absolutas. Este resultado exploratório não estabelece uma redução sustentada da prolactina, o tratamento da hiperprolactinemia nem um benefício para a testosterona.

Reduzir uma resposta ao estradiol administrado também não demonstra que o azul de metileno reduza o estrogénio circulante ou iniba a aromatase em homens. A DHT, ou di-hidrotestosterona, é outro resultado hormonal distinto. Um resultado relativo à testosterona não pode substituir um resultado em falta sobre a DHT. As alegações relativas a qualquer uma destas hormonas exigem medições diretas nas condições de utilização propostas.

As evidências em esperma humano não constituem um ensaio hormonal

Na experiência com esperma humano de Sheynkin e colegas, de 1999, os investigadores misturaram alíquotas de sémen com agentes utilizados durante cirurgia reprodutiva. O azul de metileno provocou uma diminuição grave e imediata da motilidade dos espermatozoides, incluindo com as diluições testadas. A solução de Ringer com lactato não afetou a motilidade.

Trata-se de evidência laboratorial derivada de humanos. Os participantes não tomaram azul de metileno por via oral, e os investigadores não mediram a testosterona no sangue, gravidezes ou nados-vivos. O resultado não permite estabelecer nem um benefício para a fertilidade nem um risco para a fertilidade decorrente de uma exposição sistémica diferente. Demonstra, contudo, por que razão “estudado em esperma humano” nunca deve ser abreviado para “melhora a fertilidade masculina”.

Uma referência à testosterona pode significar algo completamente diferente

A informação de prescrição de ProvayBlue descreve uma possível inibição de CYP3A4/5 dependente do tempo in vitro utilizando testosterona como substrato. Neste contexto, a testosterona é um material utilizado para testar a atividade de uma enzima. A sua presença nesse parágrafo não estabelece um aumento da produção hormonal nem concentrações sanguíneas mais elevadas nos doentes.

Da mesma forma, uma explicação mecanicista da energia celular não pode substituir um ensaio hormonal. Continua a ser necessário demonstrar que a exposição proposta altera o resultado relevante na população pretendida.

Se a preocupação for testosterona baixa

A tarefa prática é determinar se existe deficiência de testosterona e porquê. As recomendações de diagnóstico da Endocrine Society exigem sintomas compatíveis e níveis de testosterona consistentemente baixos nas medições, com repetição do teste de manhã e em jejum. Uma avaliação adicional distingue causas testiculares de causas hipofisárias ou hipotalâmicas. Um resultado isolado ou uma alteração dos níveis de energia é insuficiente.

O azul de metileno não deve substituir o tratamento endócrino prescrito nem a avaliação de valores anormais de prolactina ou testosterona. A incerteza quanto ao seu benefício hormonal não elimina os seus riscos estabelecidos: a informação de prescrição alerta para a síndrome serotoninérgica com medicamentos serotoninérgicos e contraindica a utilização em caso de deficiência de G6PD devido ao risco de hemólise. O guia de segurança do azul de metileno explica esses riscos em contexto.

Perante qualquer alegação relativa à testosterona, pergunte o que foi medido, em quem, por que via e em comparação com quê. Atualmente, essas perguntas conduzem a resultados experimentais, não a um efeito demonstrado de aumento da testosterona em homens. :::