Azul de Metileno e Perturbação Bipolar: Análise da Investigação Clínica

A versão resumida

O azul de metileno é estudado na perturbação bipolar há mais tempo do que a maioria das pessoas imagina, desde a década de 1970, quando os investigadores procuravam alternativas e tratamentos adjuvantes ao lítio. A base total de evidência é reduzida: uma série de casos aberta, dois ensaios controlados históricos e um estudo cruzado aleatorizado moderno. O sinal consistente entre eles é uma melhoria dos sintomas depressivos e residuais quando o azul de metileno foi adicionado ao tratamento existente. Nenhum estudo demonstrou um efeito antimaníaco e nenhum produziu um sinal claro de viragem para mania, embora as amostras fossem demasiado pequenas para esclarecer essa questão. Quem avaliar este composto deve interpretar estes trabalhos como estudos de tratamento adjuvante, e não como evidência de monoterapia, e ponderar as precauções relativas a interações antes de retirar quaisquer conclusões práticas.

Porque é que a perturbação bipolar despertou interesse desde cedo

A justificação nunca foi a de que o azul de metileno se assemelhava a um estabilizador do humor convencional. Estruturalmente, assemelha-se às fenotiazinas, e os primeiros investigadores colocaram a hipótese de que poderia reduzir o vanadato plasmático para uma forma menos ativa, alterando a atividade da ATPase de sódio-potássio implicada na ciclagem do humor. Como prova de conceito, Naylor e colegas trataram dois doentes com ciclagem contínua e observaram períodos eutímicos mais longos, o que motivou todo o trabalho subsequente. O relato histórico de Howland sobre o azul de metileno em psiquiatria contextualiza este trabalho, acompanhando o composto desde precursor das fenotiazinas até psicotrópico experimental.

Trabalhos mecanísticos posteriores reformularam a justificação em torno da função mitocondrial e do equilíbrio redox. A disfunção mitocondrial tem sido implicada na perturbação bipolar através de estudos familiares, resultados de expressão génica post-mortem e modelos animais como o ratinho mutante POLG1, cujo fenótipo semelhante à perturbação bipolar responde parcialmente ao lítio. A revisão de Alda de 2019 sobre o azul de metileno nas perturbações neuropsiquiátricas defende que a capacidade do composto para transportar eletrões para além de pontos bloqueados na cadeia de transporte de eletrões, reduzindo a fuga de espécies reativas de oxigénio, lhe confere valor heurístico como modulador mitocondrial. Uma revisão separada do azul de metileno como candidato antidepressivo acrescenta ao quadro mecanístico a inibição da MAO-A, o bloqueio da sintase do óxido nítrico e da guanilato ciclase, e efeitos anti-inflamatórios. No entanto, os mecanismos são hipóteses. A questão clínica é o que os ensaios mediram e em que condições.

Os ensaios, um por um

Série de casos de Narsapur e Naylor: doentes refratários, tratamento aberto

O primeiro relatório foi uma série não controlada de 24 doentes com doença crónica ou grave que receberam azul de metileno como tratamento adjuvante a 200 ou 300 mg por dia durante períodos que variaram entre alguns dias e mais de um ano. Dezanove tinham doença bipolar (maníaco-depressiva), e considerou-se que 14 desses 19 tinham melhorado de forma inequívoca, uma proporção de resposta de 74 percent. Três doentes cujo diagnóstico de perturbação bipolar era considerado incerto não responderam.

Isto deve ser encarado como geração de hipóteses, não como dados de eficácia. Não houve aleatorização, ocultação, escala padronizada, e a medicação de base foi reportada de forma incompleta. Um valor de 74 percent proveniente de uma série aberta em doentes refratários reflete tanto o julgamento do observador e a seleção como a farmacologia.

Naylor et al. 1986: profilaxia cruzada de dois anos com lítio

Este foi o mais ambicioso dos primeiros estudos: um ensaio cruzado, aleatorizado e em dupla ocultação, com duração de dois anos, em 31 doentes com doença bipolar. Cada participante deveria receber 300 mg por dia durante um ano e 15 mg por dia durante o outro ano, por ordem aleatória. A dose de 15 mg serviu de comparador, escolhida em grande medida porque a descoloração da urina tornava impossível manter a ocultação com um placebo verdadeiramente inerte. Fundamentalmente, todos os participantes continuaram a tomar lítio durante todo o estudo, pelo que se tratou de profilaxia adjuvante desde o início.

Dezassete dos 31 concluíram ambos os anos. Entre os participantes que concluíram o estudo, os sintomas depressivos foram significativamente menos graves durante o ano de 300 mg do que durante o ano de 15 mg, enquanto a gravidade dos sintomas maníacos não diferiu entre as doses. Foi reportada uma taxa de internamentos inferior durante o ensaio em comparação com o período anterior, embora a revisão posterior de Alda assinale que isto também se verificou durante os períodos de 15 mg, o que complica a interpretação. Os próprios investigadores assinalaram as limitações: amostra pequena, 45 percent de abandono, escalas de avaliação simples, ocultação duvidosa e incerteza quanto à inatividade farmacológica dos 15 mg. Esta última preocupação revelou-se premonitória, como descrito abaixo.

Estudo de baixa dose de Naylor na depressão: porque o "placebo" pode ter sido ativo

Uma comparação subsequente, em dupla ocultação e com duração de três semanas, testou 15 mg por dia contra placebo inerte em 35 doentes com doença depressiva grave e concluiu que o azul de metileno era significativamente superior. Tratava-se de uma coorte de depressão predominantemente unipolar, e não de um ensaio de perturbação bipolar, pelo que pertence à evidência geral sobre depressão e não à coluna da perturbação bipolar. A sua importância para os leitores interessados na perturbação bipolar é metodológica: a dose de 15 mg utilizada como comparador em ambos os ensaios cruzados tinha, por si só, superado o placebo inerte. Assim, qualquer contraste de tratamento medido contra 15 mg provavelmente subestima a diferença total em relação à ausência de tratamento, ao mesmo tempo que significa que nenhum dos ensaios históricos teve um verdadeiro braço placebo.

Alda et al. 2017: o ensaio cruzado adjuvante moderno

O estudo mais rigoroso até à data aleatorizou 37 adultos com perturbação bipolar I ou II e sintomas residuais para azul de metileno 195 mg por dia versus 15 mg por dia, cada um durante 13 semanas num desenho cruzado. Tratou-se explicitamente de tratamento adjuvante: todos os participantes estavam estáveis com lamotrigina há pelo menos três meses e continuaram a tomá-la, sendo permitidos lítio, divalproato, antipsicóticos e antidepressivos em doses estáveis. O ensaio está indexado em PubMed 27284082. Os sintomas basais eram ligeiros a moderados, com pontuações médias de depressão de Hamilton em torno de 7.6 e pontuações de Montgomery-Asberg próximas de 12.7.

Os resultados favoreceram 195 mg nas medidas de depressão e ansiedade. Entre os participantes que concluíram o estudo, os tamanhos de efeito foram aproximadamente 0.71 na escala de depressão de Hamilton, 0.80 na escala de Montgomery-Asberg e 0.79 na escala de ansiedade de Hamilton, todos estatisticamente significativos, tendo a análise com imputação da última observação disponível nos 37 doentes produzido resultados significativos semelhantes. As pontuações de mania mantiveram-se baixas e estáveis, sem efeito do tratamento, e a bateria cognitiva não revelou benefícios significativos nas medidas de memória verbal, função executiva ou atenção. Dez participantes abandonaram o estudo por razões que incluíram agravamento dos sintomas bipolares, ansiedade, retenção de líquidos e retirada do consentimento. Os efeitos adversos foram principalmente ardor urinário transitório, perturbações gastrointestinais e cefaleia.

Tabela dos ensaios clínicos: o que foi efetivamente testado

Interpretar o padrão com rigor

Três observações resistem às limitações. Primeiro, a direção do efeito é consistente: os sintomas depressivos e residuais melhoraram com a dose mais elevada em ambos os estudos controlados de perturbação bipolar, com tamanhos de efeito moderados no ensaio moderno. Segundo, nada nesta literatura sustenta uma alegação de efeito antimaníaco. O ensaio dedicado à mania foi negativo, e os estudos cruzados não encontraram diferenças na mania, o que representa ausência de eficácia antimaníaca, não evidência de estabilização do humor em ambos os polos. Terceiro, não surgiu qualquer sinal de mania emergente do tratamento, mas esta afirmação tem pouco peso. As pontuações basais de mania estavam próximas de zero e as amostras expostas contavam apenas algumas dezenas de participantes, pelo que estes estudos não poderiam ter detetado um risco de viragem de dimensão clinicamente relevante. A formulação correta é que não foi observado qualquer sinal de viragem, e não que o risco de viragem tenha sido excluído.

Dois problemas metodológicos merecem destaque porque atravessam toda a base de evidência. A ocultação ficou estruturalmente comprometida em todos os estudos cruzados, uma vez que o azul de metileno descolora a urina e o comparador de baixa dose foi escolhido precisamente para reproduzir esse efeito, partindo do pressuposto de que seria inativo. E esse pressuposto falhou: a dose baixa superou o placebo inerte na depressão, o que significa que os contrastes fundamentais foram comparações de dose entre dois regimes potencialmente ativos, e não testes de fármaco versus placebo. Os tamanhos de efeito medidos desta forma são difíceis de interpretar e não podem ser agregados a ensaios antidepressivos padrão controlados por placebo.

A disciplina quanto ao âmbito é importante neste contexto. Estes são ensaios de perturbação bipolar com parâmetros de perturbação bipolar, e não devem ser misturados com evidência proveniente de outras populações. Os leitores interessados em literatura adjacente devem consultar separadamente os resultados sobre ansiedade, a investigação sobre cognição e o perfil de segurança e interações, uma vez que cada área envolve diferentes desenhos de estudo e considerações de risco.

Contexto de segurança na polifarmácia da perturbação bipolar

Duas precauções são diretamente relevantes para doentes com perturbação bipolar, aos quais são frequentemente prescritos agentes serotoninérgicos. O azul de metileno e o seu metabolito Azure B são inibidores reversíveis potentes da MAO-A, e a coadministração com SSRIs, SNRIs e outros fármacos serotoninérgicos pode precipitar síndrome serotoninérgica. Quase todos os casos de toxicidade publicados envolveram azul de metileno intravenoso, e o ensaio moderno de perturbação bipolar permitiu antidepressivos em 20 dos 37 participantes sem ocorrência de um evento serotoninérgico, mas essa experiência limitada não se sobrepõe ao aviso de interação, e a rotulagem atual do produto intravenoso inclui um aviso em caixa sobre este ponto. Separadamente, a deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase é uma contraindicação porque o azul de metileno pode desencadear hemólise, e o ensaio moderno excluiu esses doentes. Qualquer pessoa que combine estes agentes necessita de supervisão clínica; trata-se de farmacologia com modos de falha reais, não de uma interação benigna entre suplementos.

Onde fica a questão

O azul de metileno na perturbação bipolar assenta numa literatura pequena, antiga e sugestiva, acrescida de um estudo-piloto moderno respeitável. O resumo rigoroso: o azul de metileno adjuvante a aproximadamente 195 a 300 mg por dia aliviou repetidamente sintomas depressivos e residuais em amostras pequenas, apresentou uma vez um sinal de melhoria da ansiedade, não demonstrou benefício cognitivo, não demonstrou efeito antimaníaco e não revelou qualquer sinal de viragem para mania que estas dimensões amostrais fossem capazes de detetar. Não foram realizados ensaios de maior dimensão com verdadeiro controlo por placebo, populações com depressão bipolar aguda, monitorização pré-especificada da viragem para mania e procedimentos de ocultação adequados. Até que o sejam, o azul de metileno continua a ser um tratamento adjuvante experimental neste contexto, suficientemente interessante para justificar mais investigação e com uma base demasiado limitada para sustentar conclusões. :::