Methyleenblauw bij slaapapneu en snurken: wat een claim zou moeten aantonen

Op slaapforums circuleert een claim die ongeveer zo luidt. Methyleenblauw verbetert het zuurstofgebruik in de cellen, zeggen mensen, en nadat ze het een paar dagen hadden ingenomen, stopten ze met snurken, werden ze niet meer happend naar adem wakker en ademden ze de hele nacht zonder masker. De farmacologie achter de claim is niet verzonnen. Methyleenblauw heeft inderdaad invloed op de mitochondriale elektronenoverdracht. Maar de redenering slaat een stap over: slaapapneu is een mechanisch probleem van de bovenste luchtweg, en een verandering in hoe een cel met zuurstof omgaat, verandert niet of de keel openblijft.

Die kloof scheidt drie zaken waarover wordt gesproken alsof ze hetzelfde zijn: de aandoening, de metingen die haar definiëren en de gemelde ervaring van een betere nacht.

De aandoening is een probleem met de doorgang

Tijdens de slaap ontspannen de spieren die de keel openhouden. Bij sommige mensen vernauwt de luchtweg zo sterk dat de lucht die erdoorheen stroomt zacht weefsel laat trillen, en die trilling is snurken. Bij anderen sluit de luchtweg volledig gedurende tien seconden of langer; dat is een apneu. Of de luchtweg vernauwt zo sterk dat de luchtstroom afneemt en het zuurstofgehalte daalt; dat is een hypopneu. De episode eindigt wanneer het dalende zuurstofgehalte en het stijgende koolstofdioxidegehalte een kortstondige arousal uitlokken, de spierspanning terugkeert, de luchtweg opengaat en de persoon weer verder slaapt.

De relevante variabelen zijn anatomisch en gedragsmatig. De vorm van de kaak, de tongbasis, de nekomtrek, de doorgankelijkheid van de neus, de lichaamshouding, alcohol, kalmerende middelen en de slaapdiepte beïnvloeden allemaal hoe vaak de luchtweg sluit. Een middel dat een cel anders met zuurstof laat omgaan, komt nergens in die lijst voor. Daarom is het mechanistische verhaal, hoe juist de onderdelen ervan ook zijn, hier niet toepasbaar. Het beschrijft een ander systeem.

Wat een slaaponderzoek telt, en wat niet

Een polysomnogram registreert de luchtstroom bij de neus en mond, de ademhalingsinspanning via banden rond de borstkas en buik, de zuurstofsaturatie via een vingersensor, snurkgeluiden, de lichaamshouding en de elektrische activiteit van de hersenen. Daarbij worden ook oog- en kinspiersignalen geregistreerd, zodat slaapstadia en arousals kunnen worden beoordeeld. Een slaapapneutest thuis beperkt dit doorgaans tot luchtstroom, ademhalingsinspanning, oximetrie en houding.

Uit die signalen komen getallen voort. De apneu-hypopneu-index is het aantal apneus en hypopneus per uur slaap. De zuurstofdesaturatie-index telt dalingen in de saturatie per uur. De arousal-index telt slaaponderbrekingen per uur. Daarnaast rapporteert het onderzoek de totale slaaptijd, de slaapefficiëntie, de tijd die iemand na het inslapen wakker is en de tijd in elk slaapstadium.

Dit is het belangrijke punt bij de beoordeling van elke behandelclaim. Elk van die getallen meet iets dat tijdens een bepaalde nacht gebeurde. Geen ervan meet de neiging van de luchtweg om dicht te vallen. Die neiging wordt afgeleid uit die nacht, en die gevolgtrekking is slechts zo betrouwbaar als de nacht representatief is.

Het aantal episodes is bovendien niet stabiel. Iemand die een groter deel van de nacht op de zij ligt, zal minder episodes laten zien. Lichaamshouding, slaapstadium, een verstopte neus, recent alcoholgebruik, gewichtsverandering, het type luchtstroomsensor en de beoordelingsregels beïnvloeden allemaal de uitkomst. De eerste nacht in een laboratorium is vaak slechter dan de tweede. Wat een behandelclaim verder ook nodig heeft, de onderzoeksopzet moet rekening houden met het feit dat twee opeenvolgende nachten bij dezelfde onbehandelde persoon verschillende uitkomsten kunnen geven.

Een betere nacht is geen gemeten verandering

De symptomen waarop mensen reageren, zijn indrukken: het snurken nam af, het happen naar adem stopte, ik sliep beter, ik heb meer energie. Dat zijn echte ervaringen, maar ook slechte maatstaven voor luchtwegobstructie.

De Epworth-slaperigheidsschaal vraagt iemand aan te geven hoe waarschijnlijk het is dat die in acht alledaagse situaties indommelt. De Pittsburgh-slaapkwaliteitsindex vraagt naar de afgelopen maand. Beide zijn een persoonlijke beschrijving van de eigen ervaring, wat ze gemakkelijk invulbaar maakt, maar ook gevoelig voor verandering zonder dat het onderliggende probleem verandert. Mensen zoeken behandeling wanneer ze zich het slechtst voelen, waardoor de eerste meting al naar de ongunstige kant vertekend is. Alleen daarom al ziet de volgende meting er vaak beter uit. Wie weet dat die een behandeling heeft ondergaan, verwacht verbetering.

Er zijn concrete manieren waarop een nacht beter kan worden zonder verandering in de luchtweg. Een arousal die de slaap onderbreekt, kan optreden zonder veel desaturatie, en tijdens een nacht met diepe slaap zijn er minder van zulke arousals. Iemand die toevallig de nacht op de zij doorbrengt, laat minder episodes zien. Niets hiervan is bedrog; het is de gebruikelijke reden waarom subjectieve verslagen en beoordeelde slaaponderzoeken niet overeenkomen.

Waar methyleenblauw daadwerkelijk werkt

Methyleenblauw is een redoxkleurstof. Het neemt elektronen op en staat ze af, en kan ze van onderdelen van de elektronentransportketen naar cytochroom c overbrengen. In geïsoleerde hersenmitochondriën verhoogde het de ATP-productie en herstelde het de membraanpotentiaal wanneer complex I of complex III was geremd. In hepatocyten van muizen beschermde het cellen waarvan het elektronentransport door twee geneesmiddelen was geblokkeerd, en in astrocyten die zowel glucose als zuurstof werden onthouden, verbeterde het de cellulaire ademhaling.

Wie de details leest, krijgt een ander beeld. In dezelfde hersenmitochondriën verhoogde methyleenblauw de productie van waterstofperoxide en het zuurstofverbruik in rust, terwijl de door ADP gestimuleerde ademhaling onveranderd bleef. Meer zuurstofverbruik terwijl een mitochondrion in rust is, betekent niet dat er meer energie wordt geproduceerd. In geïsoleerde rattenlevermitochondriën verlaagden stijgende concentraties de respiratoire controleverhoudingen en veroorzaakten ze zwelling, wat de auteurs beschreven als ontkoppeling van de oxidatieve fosforylering. Methyleenblauw maakt de ademhaling niet simpelweg efficiënter; het verandert de koppeling tussen zuurstofverbruik en ATP-productie, in een richting die afhangt van de concentratie.

De klassieke versie van het verhaal, dat methyleenblauw de stikstofmonoxidesignalering remt, is ook minder eenduidig dan doorgaans wordt verteld. In gekweekte gladde spiercellen van de longslagader werd de remming van de door nitrovasodilatoren en de van het endotheel afkomstige ontspanningsfactor opgewekte ophoping van cyclisch GMP nagebootst door superoxide te genereren, en methyleenblauw genereerde zelf superoxide. In gekweekte endotheelcellen zonder beschikbare glucose verhoogden concentraties boven ongeveer 5 micromolar de intracellulaire oxidatieve stress. Een overzicht van de dosis-responsliteratuur beschrijft het patroon als hormetisch: middelhoge doses verhogen de cytochroomoxidaseactiviteit, en hogere doses verlagen die. De richting van het effect keert om naarmate de dosis stijgt.

Twee andere metingen maken hetzelfde punt duidelijk. Bij honden veranderde methyleenblauw de arteriële lactaat-pyruvaatverhouding, een marker voor de redoxtoestand van weefsels, terwijl het hartminuutvolume, de hartslag en de arteriële bloeddruk vrijwel onveranderd bleven. Bij menselijke vrijwilligers die methyleenblauw intraveneus kregen, daalde de totale hersendoorbloeding in plaats van te stijgen. Dat is moeilijk te rijmen met het idee dat het middel meer zuurstof naar de hersenen brengt.

Een meetbare biochemische verandering zonder bijbehorende functionele verandering is het patroon dat een claim moet zien te doorbreken, niet het bewijs dat die claim al is onderbouwd.

Drie argumenten die de kloof niet overbruggen

Het eerste gaat over de neus. Een verstopte neus zet mensen aan tot mondademhaling, en mondademhaling verergert snurken. Het is dus verleidelijk om neusklachten te behandelen en te verwachten dat het hele probleem verbetert. De doorgankelijkheid van de neus is één factor die bijdraagt aan slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen. Het is niet het dichtvallen zelf. De obstructie bij slaapapneu treedt op achter het zachte gehemelte en bij de tongbasis, verderop in de luchtweg dan de neus. Niets in het gepubliceerde onderzoek naar methyleenblauw laat zien dat het die structuren opent.

Het tweede is het mitochondriale argument, dat het vaakst wordt aangevoerd. Dat cellen zuurstof effectiever gebruiken, zegt iets over de weefselstofwisseling. Een apneu zegt iets over de luchtstroom. Tijdens een obstructieve episode daalt het arteriële zuurstofgehalte doordat er geen lucht meer stroomt, niet doordat cellen de zuurstof niet willen gebruiken. Een betere elektronenoverdracht binnen een mitochondrion opent geen afgesloten keelholte. En als methyleenblauw het zuurstofverbruik in rust verhoogt terwijl de gekoppelde ademhaling onveranderd blijft, gaat de vraag die dat bij een nacht met weinig zuurstof oproept over de behoefte, niet over het aanbod.

Het derde is de anekdote. Iemand die methyleenblauw probeert, kan geen geblindeerd onderzoek op zichzelf uitvoeren, en bij dit middel is dat probleem uitzonderlijk groot: het is een sterk zichtbare kleurstof. Urine wordt blauw, en dat kan ook met zweet en tranen gebeuren. Methyleenblauw is bovendien een krachtige reversibele remmer van monoamineoxidase A. Bij orale inname verandert dat hoe de darm omgaat met aminen uit voeding, en er zijn gedocumenteerde interactierisico's met serotonerge medicatie. Zo'n stimulerend effect kan gemakkelijk als beter slapen worden ervaren zonder dat de luchtweg is veranderd.

Niets hiervan betekent dat iemand zich vergist over de eigen nachten. Het betekent dat een melding van een betere nacht vergezeld moet gaan van een meting voordat die een claim over apneu wordt.

Wat de claim zou moeten aantonen

Eenvoudig gezegd ziet een geloofwaardige claim er zo uit.

1. Een diagnose die vóór het begin van de behandeling is bevestigd met een beoordeeld slaaponderzoek, met vermelding van de ernst, zodat er een vergelijkingsbasis is.
2. Een gelijktijdige controlegroep, met gerandomiseerde toewijzing. Omdat het aantal episodes vanzelf schommelt, kan een ongecontroleerde voor-en-na-reeks een behandelingseffect niet van die schommelingen onderscheiden. Een cross-overopzet is aantrekkelijk, maar brengt eigen problemen mee: de urinekleur is een sterke aanwijzing voor de periode waarin de deelnemer zich bevindt.
3. Een openhartige beschrijving van de blindering. Een onderzoek naar een zichtbaar gekleurde stof moet aangeven hoe is omgegaan met het feit dat deelnemers kunnen zien in welke onderzoeksarm ze zitten. Een placebo met dezelfde kleur is één manier om dat aan te pakken.
4. Een objectief primair eindpunt: de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het aantal episodes per uur of in de desaturatie-index. Vragenlijstscores horen bij de secundaire uitkomsten, waar ze eerlijk kunnen worden gerapporteerd zonder de claim te hoeven dragen.
5. Voldoende geregistreerde nachten om variatie van nacht tot nacht op te vangen, wat doorgaans meer dan één nacht per onderzoeksconditie betekent.
6. Therapietrouw die wordt gemeten in plaats van aangenomen.
7. Veiligheidsrapportage die past bij de onderzoekspopulatie, waaronder mensen die serotonerge medicatie gebruiken.
8. Een plan voor uitkomsten en analyse dat is vastgelegd voordat de gegevens werden verzameld.

Bij dit artikel hoort een werkblad dat je voor elke specifieke claim kunt invullen: werkblad voor het vergelijken van uitkomsten. Het zelfstandige HTML-bestand werkt ook offline wanneer je het opslaat en in een browser opent.

Als een onderzoek een betekenisvolle daling van het aantal episodes per uur zou rapporteren bij mensen met een bevestigde aandoening, zou dat een opvallend resultaat zijn. Het zou om een verklaring vragen van hoe een stof die op de elektronenoverdracht werkt, invloed op de keelholte heeft gekregen.

Gerelateerde artikelen in deze reeks: het bewijs over methyleenblauw en slaap, over slapeloosheid en het tijdstip van inname, en de vergelijkbare kwestie rond methyleenblauw bij COPD en een laag zuurstofgehalte. Twee pagina's zijn belangrijk als je dit in de praktijk gebruikt: wat methyleenblauw doet met pulsoximetrie en laboratoriumtests, omdat een kleurstof in het bloed verandert wat sommige instrumenten aangeven, en de lijst met vragen om een arts te stellen over methyleenblauw.

Wat je in plaats daarvan kunt doen, en één ding dat het controleren waard is

Niets hierboven is een reden om te stoppen met positieve-luchtwegdruktherapie of om een diagnostisch slaaponderzoek over te slaan. Die blijven de referentiestandaard, en een nacht met een apparaat levert metingen op die een supplement niet kan leveren.

Als je om een andere reden methyleenblauw neemt en slecht slaapt, laat je slaap dan meten in plaats van er conclusies over te trekken. Vraag naar de getallen: hoeveel episodes per uur, de desaturatie-index, hoeveel tijd de saturatie onder negentig procent lag en de arousal-index. Dat zijn de waarden die een behandeling moet veranderen.

De enige variabele die een koper daadwerkelijk kan verifiëren, is de inhoud van het product. Zuiverheid maakt het verschil tussen een materiaal dat aan een farmacopeespecificatie voldoet en een materiaal dat dat niet doet. De praktische weg naar de hoogst beschikbare zuiverheid is voldoen aan de monografie voor methyleenblauw van de United States Pharmacopeia. Veel verkopers die beweren daaraan te voldoen, testen alleen op zware metalen en laten het daarbij. Blupreme werkt samen met een farmaceutische fabrikant, test de volledige specificatie, waaronder identiteit, zuiverheid, organische onzuiverheden, oplosmiddelresiduen, elementaire onzuiverheden, gloeirest, microbiële limieten en bacteriële endotoxinen, en publiceert het volledige analysecertificaat voor de batch. Die documentatie vertelt je wat er in het materiaal zit. Ze vertelt je niet dat het materiaal slaapapneu behandelt.