Metylenblått og HBOT: gir hyperbart oksygen ekstra nytte?

En klinikkside tilbyr metylenblått med HBOT for energi, kognisjon eller restitusjon. Noen ganger legges et panel med rødt lys til, og pakken omtales som metylenblått med rødt lys og hyperbart oksygen. Siden viser til mitokondrier, oksygentilførsel og en håndfull forskningsartikler. Prisen oppgis per økt. Spørsmålet leseren trenger svar på, er mer avgrenset enn om hver del høres plausibel ut. Det er om noen har testet akkurat denne kombinasjonen og målt ekstra nytte sammenlignet med hver del alene.

Det spørsmålet er temaet for denne gjennomgangen. Pakken omfatter opptil fire tiltak som kan varieres uavhengig av hverandre: kammertrykk, oksygendose, legemiddelformulering og tidspunkt for administrering, samt lyseksponering. Evidens for én del er ikke evidens for pakken, og det beste direkte resultatet for kombinasjonen peker mot forsterket fotodynamisk celledrap snarere enn en generell stimulering av mitokondriene.

Fire tiltak går under ett navn

Trykk er det første begrepet. Klinisk hyperbar oksygenbehandling, vanligvis kalt HBOT, innebærer å puste inn oksygen med høy konsentrasjon under et trykk over omgivelsestrykket, vanligvis rundt 1.9 til 3.0 atmosfærer absolutt, med oksygenpusteperioder på omtrent 90 til 120 minutter inkludert pauser med luft. I et enpersonskammer trykksettes kammeret med oksygen; i et flerpersonskammer trykksettes det med luft, mens pasienten puster oksygen gjennom en hette eller maske. Trykk og oksygenandel varierer uavhengig av hverandre, så mild hyperbar behandling uten begge tallene spesifiserer ingen av delene.

Oksygentilførsel er det andre begrepet. Ved 2 atmosfærer med rent oksygen øker mengden oksygen som er oppløst i plasma, langt over det normale, i tillegg til oksygenet som er bundet til hemoglobin. Denne oppløste fraksjonen ligger til grunn for anerkjente bruksområder som gassemboli og transplantater med svekket blodforsyning på indikasjonslisten til Undersea and Hyperbaric Medical Society. Den ligger også til grunn for skadevirkningene: barotraume i ører og bihuler, pulmonal oksygentoksisitet, forbigående nærsynthet og krampeanfall ved høyere oksygentrykk.

Legemiddelformulering er det tredje begrepet. I mørke fungerer fargestoffet som en redokssykler og alternativ elektronbærer: Det tar opp elektroner og danner leukometylenblått, og overfører dem videre mens det resirkuleres, slik det forklares i hvordan metylenblått fungerer som elektronformidler. Produkt, administrasjonsvei, dose i mg per kg og tidspunkt i forhold til kammerøkten hører alle hjemme her. Den amerikanske preparatomtalen for injeksjon dekker ervervet methemoglobinemi ved 1 mg per kg, i henhold til preparatomtalen for ProvayBlue, men dette er ikke en validert dose for valgfrie kombinasjonsøkter.

Lyseksponering er det fjerde begrepet og inngår bare i noen tilbud. Rødt lys ved 630 til 680 nm overlapper fargestoffets absorpsjonsbånd nær 664 nm og kan drive fotosensibiliserende kjemi; nærinfrarødt lys ved 810 nm er en svak direkte aktivator av fargestoffet, som gjennomgått i metylenblått og behandling med rødt lys. Bølgelengde, irradians, fluens og intervallet mellom legemiddel og lys avgjør betingelsene, som beskrevet i veiledningen om bølgelengde, irradians og geometri. Rødt lys uten disse tallene er det optiske motstykket til hyperbar behandling uten angitt trykk.

Hva kombinasjonslitteraturen faktisk testet

Ingen kontrollert studie på mennesker som ble funnet i denne gjennomgangen, viser ekstra systemisk nytte av metylenblått sammen med faktisk HBOT sammenlignet med begge delene hver for seg. Det som finnes, faller i tre grupper, og hver av dem besvarer ulike spørsmål.

Det mest direkte kombinasjonsforsøket er utført in vitro. Bisland og kolleger eksponerte S. aureus og P. aeruginosa, både i planktonisk form og som biofilm, for fargestoff sammen med rødfiltrert lys ved 600 til 800 nm, med og uten 2 atmosfærer rent oksygen, som rapportert i denne studien av fotodynamikk og oksygen. Tilførsel av oksygen under trykk økte bakteriedrapet med mer enn én logaritmisk enhet ved 5 J per kvadrat-cm og mer enn to logaritmiske enheter ved 10 J per kvadrat-cm. Dette er en reell tilleggsnytte av oksygen ved fotodynamisk behandling i en laboratorieskål, ikke evidens for at oksygen under trykk sammen med fargestoff forbedrer kognisjon eller energi hos mennesker.

Det nærmeste faktorielle dyreforsøket brukte normobar hyperoksi, ikke HBOT. Rodriguez og kolleger fordelte rotter med 60 minutters arterieokklusjon til luft eller oksygen, krysset med vehikkel eller 1 mg per kg fargestoff, i denne studien av funksjonsbedring etter hjerneslag. Kombinasjonen ga bedre funksjonsbedring enn hver del alene, selv om infarktvolumene var omtrent som med fargestoff alene. Fordi ingenting var trykksatt, støtter dette en interaksjon mellom oksygen og fargestoff uten å si om 2 til 3 atmosfærer tilfører noe utover oksygenet.

Rapportene om mennesker er på kasuistikknivå. En 52-åring med alvorlig ervervet methemoglobinemi fikk oksygen sammen med 1 mg per kg intravenøst fargestoff, etterfulgt av HBOT ved omtrent 2.2 atmosfærer i 90 minutter, beskrevet i denne akuttmedisinske kasuistikken. Sekvensiell redningsbehandling kan ikke skille effektene av naturlig forløp, fargestoff, oksygen og trykk. Som et motstykke viste en dapsonkasuistikk at 2.5 atmosfærer i 2 timer hadde liten effekt før 1.5 mg per kg fargestoff raskt virket, rapportert i denne kasuistikken om sekvensiell behandling. Dette taler mot at HBOT kan erstatte fargestoffet, uten å teste samtidig behandling. Ofte siterte musestudier med 810 nm tester fargestoff sammen med lys helt uten kammer, indeksert under PMID 35059872 og PMID 31372913, så de kan ikke validere en kammerprotokoll.

Hvorfor mer oksygen sammen med et redoksfargestoff ikke automatisk gir synergi

Fargestoffets redokssykling forbruker i seg selv oksygen: Intravenøst fargestoff i mikromolare konsentrasjoner økte kroppens samlede oksygenforbruk med omtrent halvparten hos rotter, mens redusert fargestoff overførte elektroner direkte til oksygen, i denne stoffskiftestudien. Effekten på reaktive oksygenforbindelser avhenger av substratet: Nivået steg med substrater for kompleks I og falt med suksinat i isolerte hjertemitokondrier (substratstudie). Uten lys finnes det to aktuelle hypoteser: Ekstra oksygen støtter reoksidasjon av fargestoffet der transporten er svekket, eller det øker den oksidative gjennomstrømningen fra fargestoffets sykling. Ingen regel sier at fargestoffet blir mer antioksidativt når trykket øker.

Tilførsel av rødt lys endrer mekanismen. Fotoaktivert fargestoff overfører energi eller elektroner til oksygen og danner oksiderende forbindelser, inkludert singlettoksygen. Det er derfor ekstra oksygen forsterket bakteriedrapet i forsøket i laboratorieskålen. Den samme kjemien skader feil mål: Belyst fargestoff i isolerte rottelevermitokondrier førte til dannelse av oksidanter, uttømming av glutation, frakobling og redusert ATP-produksjon, i denne studien av mitokondriell fototoksisitet. Den påviste synergien er fotodynamisk cytotoksisitet, egnet til å drepe mikrober snarere enn å tilføre energi til friskt vev.

Sikkerheten er spesifikk for tilbudet, ikke generell for fargestoffet

Hvert tiltak krever sin egen forhåndsvurdering, og kombinasjonen tilfører mulige interaksjoner som en generell side om fargestoffets sikkerhet ikke kan dekke.

Forhåndsvurdering før kammerbehandling begynner med farene ved trykk og oksygen: ubehandlet pneumotoraks, obstruktiv eller bulløs lungesykdom, manglende evne til trykkutligning i ørene, tidligere krampeanfall, nylig brystkasse- eller øyekirurgi og implantert utstyr. Brannsikkerhet er et grunnleggende krav. FDA-brevet om trygg bruk av hyperbart utstyr krever at produsentens anvisninger følges, samt jording, opplæring av personale, kontinuerlig tilsyn, vedlikehold av utstyr, utestenging av forbudte elektriske gjenstander og kompatible klær i henhold til NFPA 99 og ASME PVHO-1. Et lyspanel må aldri uten videre tas inn i et oksygenrikt kammer; kompatibiliteten må være dokumentert i kammerets bruksanvisning og brannsikkerhetsprogram.

Forhåndsvurderingen av legemiddelet følger preparatomtalen for fargestoffet. G6PD-mangel er en angitt kontraindikasjon; fargestoffet er en monoaminoksidasehemmer med en fremhevet advarsel om serotoninsyndrom ved bruk sammen med serotonerge legemidler og enkelte opioider. Forskrivende lege bør styre alle legemiddelendringer, og graviditet samt nyre- og leverfunksjon må vurderes. Fargestoffet forstyrrer også pulsoksymetri, så metningen må måles med en alternativ metode når nøyaktighet er viktig. Disse forskjellene er viktige for lesere med lave oksygenmålinger ved lungesykdom eller utmattelsestilstander som ME/CFS.

At et kammer har FDA-markedsføringstillatelse, betyr ikke at etaten har vurdert metylenblått med HBOT eller noen protokoll rettet mot mitokondrier, kognisjon eller lang levetid. Kamre er vanligvis utstyr i klasse II som får markedsføringstillatelse gjennom 510(k)-ordningen for indikasjoner oppgitt i utstyrets egen merking. FDA-brevet ovenfor er en sikkerhetsmelding, ikke en anerkjennelse av effekt.

Sjekkliste for kombinasjonsevidens: denne artikkelens egen ressurs

Bruk denne sjekklisten til å vurdere en forskningsartikkel eller en klinikkside. En troverdig protokoll oppgir hvert punkt skriftlig. Hvis et punkt mangler, er påstanden utilstrekkelig spesifisert, ikke lovende.

Komponenter: kammermodell med status for markedsføringstillatelse; enpersons- eller flerpersonskammer; nøyaktig trykk i atmosfærer absolutt; pasientens oksygenandel; tid med oksygen, inkludert pauser med luft; samlet tid i kammeret; antall økter og hyppighet. Legemiddelprodukt og formulering; administrasjonsvei; dose i mg per kg; maksimal kumulativ dose; intervall mellom dosering og kammerbehandling. Hvis lys inngår: bølgelengde; irradians; fluens; varighet; tidspunkt i forhold til fargestoffet; og om lyskilden befinner seg inne i eller utenfor kammeret, med dokumentert kompatibilitet med hyperbare forhold.

Sammenligningsgrupper: I en studie må studiearmene omfatte kombinasjonen, hver del alene og helst en arm med narrebehandling eller standardbehandling, med randomisering og forhåndsdefinert primært utfall. En før-og-etter-serie med hele pakken kan ikke tilskrive nytten til kombinasjonen. For en klinikkside bør du spørre hvilke av disse armene de siterte artiklene faktisk undersøkte. Å sitere studier av fargestoff alene sammen med studier av HBOT alene er å sette sammen en pakke ut fra en litteraturliste, ikke evidens for synergi.

Utfall: Oppgi endepunktet, målemetoden og tidspunktet. Funksjonsskalaer, lesjonsvolumer, mikrobielle tellinger og symptomskårer er ulike påstander som bruker ulike måleinstrumenter. Endringer i surrogatmål under økten, som en høyere monitoravlesning mens man puster oksygen, dokumenterer ikke varig nytte.

Sikkerhetstiltak: skriftlig forhåndsvurdering av lungesykdom, trykkutligning i ørene, tidligere krampeanfall, G6PD-status, serotonerge legemidler og opioider, graviditet samt nyre- og leverfunksjon; kontinuerlig tilsyn av opplært hyperbart personell; prosedyrer for barotraume og oksygentoksisitet; plan for nøddekompresjon; brannsikkerhetstiltak og liste over forbudte gjenstander; registrering av uønskede hendelser; og en uttrykkelig plan for oksygenovervåking som tar hensyn til at fargestoffet forstyrrer pulsoksymetri.

Når en side ikke kan oppgi disse punktene, bør du bruke den samme verifiseringsrutinen som når du sjekker en protokoll funnet på nettet. Be om publikasjonen som testet akkurat denne pakken, les hvilke studiearmer den omfattet, og ikke behandle en plausibel mekanisme som et målt utfall. En kombinasjon som høres sammenhengende ut, kan likevel være utestet, og i dette tilfellet forsterker den ene testede interaksjonen den kjemien du minst ville ønske å rette mot friskt vev.