Metylenblått ved gastrointestinal endoskopi og kromoendoskopi

To blå væsker har ett molekyl til felles, og nesten ingenting annet. På en endoskopienhet sprayer en lege fortynnet metylenblått på tykktarmens slimhinne for å gjøre flate lesjoner lettere å se. Hjemme drypper noen blå dråper fra en flaske kjøpt i detaljhandelen i vann som del av en velværerutine. Å forveksle disse er en begrepsfeil, ikke bare en doseringsfeil: Det ene er en diagnostisk visualiseringsprosedyre utført med kliniske preparater, det andre et forbrukerprodukt. Denne artikkelen forklarer endoskopibruken, der fargestoffet er et verktøy for å se, ikke en behandling av det som blir sett. For en bredere oversikt over etablerte og eksperimentelle medisinske bruksområder, se oversikten over metylenblått i medisin.

Overflatefarging: et vitalfargestoff, ikke en markeringstusj

Visualisering med hjelp av fargestoff under endoskopi kalles kromoendoskopi. Metylenblått gir det patologer kaller vitalfarging eller absorptiv farging: Levende, absorberende epitelceller tar fargestoffet opp i cytoplasmaet, slik at frisk slimhinne farges relativt jevnt, mens dysplastiske, betente eller maligne områder tar opp mindre fargestoff eller farges flekkvis. Kontrasten synliggjør slimhinnestrukturer som hvitt lys alene kan overse, særlig flate lesjoner.

Denne mekanismen skiller seg fra indigokarmin, det andre klassiske fargestoffet ved kromoendoskopi. Indigokarmin absorberes knapt; det samler seg i groper og furer og fremhever overflatens topografi. Dette er kontrastfarging snarere enn vitalfarging. Oversiktsartikler grupperer ofte begge fargestoffene under fargestoffbasert kromoendoskopi, så en rapportert fordel ved kromoendoskopi generelt er ikke automatisk en fordel ved metylenblått spesielt.

Den praktiske protokollen er omstendelig. Ved kromoendoskopi med metylenblått i hele tykktarmen sprayer endoskopøren omtrent 0.1% fargestoff segment for segment gjennom et kateter, venter omtrent ett minutt på opptak og suger bort overskuddet før inspeksjon. Konsentrasjoner opptil omtrent 0.5% forekommer i målrettede protokoller eller protokoller med forstørrelse, men 0.1% er den konvensjonelle protokollen for hele tykktarmen. Hele prosedyren krever svært god tarmrengjøring og ekstra håndteringstid. Disse ulempene motiverte utviklingen av en formulering som farger tykktarmen før prosedyren starter.

Tabletten som farger fra innsiden

Lumeblue, også kalt metylenblått MMX, er en oral tablettformulering med forlenget frisetting, godkjent i EU som et diagnostisk middel for å forbedre visualiseringen av kolorektale lesjoner ved screening- eller kontrollkoloskopi. Markedsføringstillatelsen fra august 2020 er beskrevet i EMAs legemiddeloversikt. Dosen er åtte tabletter à 25 mg, totalt 200 mg, som svelges hele under eller etter PEG-basert tarmtømming kvelden før koloskopien, fordelt i en 3-3-2-sekvens.

MMX-matrisen er kjernen i utformingen. Belegget tåler magesyre og brytes ned rundt pH 7 nær terminale ileum. Deretter frigjøres fargestoffet langsomt, slik at tykktarmens slimhinne får langvarig og nokså jevn eksponering. Når koloskopien begynner, er tykktarmen allerede farget. Dette gjør Lumeblue til et regulert diagnostisk legemiddel med fast dose og definert indikasjon, et annet konsept enn både løsningen endoskopøren sprayer og velværeprodukter fra detaljhandelen. De tre preparatene besvarer ulike spørsmål og er ikke utskiftbare; løsninger fra detaljhandelen omtales separat i veiledningen om kosttilskudd og merking.

Hva påvisningsstudier fant i tykktarmen

Den sterkeste kolorektale dokumentasjonen spesifikt for metylenblått er fase III-studien av MB-MMX rapportert av Repici og kolleger (PubMed 30742834): 1,205 pasienter til screening eller kontroll ble randomisert til 200 mg MB-MMX eller placebo. Histologisk bekreftet påvisning av adenom eller karsinom var 56.29% mot 47.81%, en absolutt forskjell på omtrent 8.5 prosentpoeng. De tydeligste forbedringene gjaldt ikke-polypoide og svært små lesjoner, uten signifikant fordel for større eller polypoide lesjoner.

Tidligere dokumentasjon for spraying av fargestoff kommer hovedsakelig fra kontrollundersøkelser ved inflammatorisk tarmsykdom, ikke fra screening av personer med gjennomsnittlig risiko. Kiesslich og kolleger randomiserte 165 pasienter med langvarig ulcerøs kolitt til konvensjonell koloskopi eller kromoendoskopi med 0.1% metylenblått og fant 32 mot 10 intraepiteliale neoplasier (PubMed 12671882). Ved IBD-kolitt ga målrettede biopsier etter fargestoffspraying tilsvarende bedre resultater enn tilfeldige biopsier i studien til Marion og kolleger (PubMed 18844620). Dette er resultater fra kontrollundersøkelser ved kolitt og hører hjemme i den sammenhengen, sammen med den egne gjennomgangen av metylenblått og inflammatorisk tarmsykdom.

Bredere metaanalyser taler for fargestoffbasert kromoendoskopi ved påvisning, men undersøker hovedsakelig indigokarmin: Cochrane-oversikten fra 2016 fant høyere odds for å finne minst én neoplastisk lesjon (PubMed 27056645), og Antonellis metaanalyse fra 2022 av ti randomiserte studier rapporterte en relativ økning i adenomdeteksjon på omtrent 20% (PubMed 35588768). Dette er nyttig dokumentasjon for konseptet, men ikke bevis spesifikt for metylenblått.

Påvisning er ikke behandling

Alle resultatene ovenfor gjelder å finne lesjoner, ikke å behandle kreft. Lumeblue er godkjent som et diagnostisk middel, og registreringsstudien målte påvisningsrater, ikke tumorrespons, tilbakefall eller overlevelse. EMAs egen formulering er betinget: Bedre påvisning kan føre til lavere kreftrisiko dersom de påviste lesjonene fjernes. En forskjell i påvisning på 8.5 prosentpoeng kan ikke omformuleres til en reduksjon på 8.5% i kreft eller dødelighet. Lesere som vurderer behandlingspåstander, bør holde dette skillet tydelig, slik veiledningen om laboratorie- versus pasientdokumentasjon for metylenblått og kreft forklarer.

Dokumentasjonen for øvre mage-tarmkanal er svakere

Ved Barretts øsofagus farger metylenblått intestinal metaplasi blått. Dette ga grunnlag for å ta målrettede biopsier fra fargede områder i stedet for blinde firekvadrantbiopsier. Tidlige resultater fra enkeltsentre så lovende ut, men større og bedre kontrollerte studier bekreftet ikke noen fordel ved påvisning av dysplasi. En metaanalyse fra 2009 av ni studier fant ingen statistisk signifikant økning i påvisning av intestinal metaplasi, dysplasi eller høygradig dysplasi og tidlig kreft sammenlignet med systematiske biopsier (PubMed 19215918).

Retningslinjene gikk videre. Gjeldende veiledning fra ACG, ESGE og ASGE om kontrollundersøkelser ved Barretts øsofagus anbefaler kromoendoskopi i form av eddiksyre eller elektronisk virtuell kromoendoskopi, alltid sammen med den strukturerte Seattle-protokollen for biopsier, ikke spraying med metylenblått som erstatning for tilfeldige biopsier. At retningslinjer anbefaler kromoendoskopi, betyr derfor ikke at de anbefaler kromoendoskopi med metylenblått.

Den blå puten under lesjonen

Et blått lag som ses under endoskopisk slimhinnereseksjon eller submukosal disseksjon, er enda et eget konsept. Her oppstår løftet ved at saltvann eller en annen væske injiseres under lesjonen for å skille den fra muskelveggen. Noen dråper blått fargestoff tilsettes slik at operatøren kan se væskeputen, disseksjonsplanet og den dype reseksjonsranden. Fargen markerer hvor injeksjonsvæsken har fordelt seg. Den sier ingenting om metaplasi eller dysplasi, og formålet er mekanisk sikkerhet under reseksjon. Dette temaet omtales sammen med andre operative bruksområder i veiledningen om kirurgi og diagnostiske prosedyrer.

En reell sikkerhetsmerknad: lys pluss fargestoff

Metylenblått er en fotosensibilisator, og to studier ga endoskopører grunn til ettertanke. Olliver og kolleger viste med kometanalyser at 0.5% metylenblått ved endoskopi med hvitt lys økte DNA-skade i Barretts-slimhinne, mens fargestoff uten lys ikke gjorde det (PubMed 12907012). Davies og kolleger gjenskapte mønsteret i tykktarmen: 0.1% metylenblått sammen med hvitt lys skadet DNA i kolonocytter in vitro og in vivo, mens indigokarmin ikke gjorde det (PubMed 17172595).

En redelig tolkning er avgrenset: påvist akutt DNA-skade, ikke påvist kreft. Ingen studie viste at kromoendoskopi med metylenblått forårsaket kreft hos pasienter. Men sammen med den svake nytten ved Barretts øsofagus gjorde et unngåelig genotoksisk signal fargestoffet lite attraktivt der. Dette er en del av grunnen til at retningslinjene foretrekker andre teknikker. Generell informasjon om håndtering og bivirkninger er samlet i referanseoversikten om sikkerhet og bivirkninger.

Etter prosedyren: blåfarge er forventet

Metylenblått er et sterkt fargestoff, og forbigående blå eller grønn urin og avføring etterpå er forventede virkninger av fargestoffet, ikke komplikasjoner. Urinen kan se grønn ut fordi blått fargestoff blandes med gule urinpigmenter. Fargestoff på huden gir midlertidig blåfarging. Ett forbehold gjelder fortsatt: Ny, generalisert blåfarging av huden sammen med pustevansker eller endret bevissthet er en annen situasjon enn synlig overflatefarging og krever rask vurdering, ikke tålmodighet med et kosmetisk problem. Og et siste begrepsmessig forbehold: Trekk aldri slutninger om hvilket fargestoff som ble brukt, ut fra fargen alene. Blåfarge identifiserer ikke metylenblått, siden også andre midler farger vev blått.

Hva du bør ta med deg

Tenk i tre separate kategorier: overflatefarging som utnytter opptak i epitelceller, orale diagnostiske formuleringer som forhåndsfarger tykktarmen og har markedsføringstillatelse, og farget submukosal væske som markerer et reseksjonsplan. Spør hvilken kategori en påstand tilhører, om dokumentasjonen målte påvisning eller behandling, og hvilket preparat og hvilken konsentrasjon som faktisk ble undersøkt. Studiene bak disse skillene er katalogisert i forskningsbiblioteket for metylenblått.