Metylenblått ved depresjon og angst: studier, begrensninger og interaksjonsrisiko

Metylenblått har blitt gitt til psykiatriske pasienter siden 1890-årene, testet i kontrollerte studier siden 1980-årene og undersøkt i dyremodeller som gir uvanlig tydelige dose-responskurver. En leser som søker etter «metylenblått depresjon», finner alle tre typene evidens blandet sammen, uten merkelappene som skiller dem.

Skillet er viktig. Hele den kontrollerte humane evidensen for stemningssymptomer består av to studier og ett eksponeringseksperiment i et laboratorium, og begge de registrerte studiene ble avsluttet for mer enn et tiår siden. Denne artikkelen gjennomgår hva hver av dem fant. Den anbefaler ikke metylenblått som behandling for en stemningslidelse.

Hvorfor et fargestoff havnet i forskningslitteraturen om stemningslidelser

Metylenblått var den første helsyntetiske forbindelsen som ble brukt som legemiddel. Monoaminoksidase A, forkortet MAO-A, bryter ned serotonin, og legemidler som blokkerer enzymet, er etablerte antidepressiver. Ramsay, Dunford og Gillman målte effekten på renset human MAO-A og rapporterte en hemmingskonstant nær 27 nanomolar, med reversibel hemming. MAO-B krevde mer enn femti ganger så høy konsentrasjon. Det samme molekylet hemmer også nitrogenoksidsyntase og guanylatsyklase. Derfor behandler oversiktsartikkelen fra 2017 av Delport og kolleger den antidepressive virkningen som rettet mot flere mål, snarere enn som et resultat av én reseptor.

Det forklarer hvorfor dyreforskningen er både lovende og merkelig. Hos rotter gir metylenblått antidepressivlignende atferd i en tvungen svømmetest bare innenfor et bestemt doseintervall: Eroglu og Caglayan fant effekter mellom 15 og 30 mg/kg og ingen ved 60 mg/kg, med den samme omvendte U-kurven for angstdempende atferd. Mikroinjeksjon i den dorsale periakveduktale grå substansen virket ved 30 nanomol og ikke utenfor dette området. Dette er hormese, og en slik kurve kan ikke ekstrapoleres oppover.

Studiene fra 1980-årene og placebodosen som kanskje ikke var det

Naylor og kolleger gjennomførte en toårig, dobbeltblind overkrysningsstudie med 31 pasienter med bipolar lidelse. De sammenlignet 300 mg per dag med 15 mg per dag mens litiumbehandlingen fortsatte. Sytten fullførte, og depresjonen var signifikant mindre alvorlig ved den høyere dosen.

Studiedesignet har et problem det er verdt å forstå, fordi det går igjen. Femten milligram per dag ble valgt som «placeboarmen» ut fra en antakelse om at dosen var inaktiv. Forfatterne skrev deretter om sin «tvil om blindingen og usikkerhet om hvorvidt 15 mg metylenblått per dag kunne regnes som placebo». Metylenblått farger urinen blågrønn, så hver pasient i overkrysningsstudien tok et synlig fargestoff i begge periodene. Hvis den lave dosen ikke var inaktiv, sammenlignet studien to aktive doser.

En kortere studie testet 15 mg per dag mot et faktisk placebo ved alvorlig depressiv lidelse over tre uker, hos 35 pasienter, og fant signifikant større bedring med metylenblått. Tre uker og trettifem pasienter gir et reelt signal, men et lite et.

Overkrysningsstudien ved bipolar lidelse: den sterkeste humane evidensen

Den mest informative studien er studien fra 2017 av Alda og kolleger, registrert som NCT00214877. Den omfattet trettisju deltakere med bipolar lidelse type I eller II. Alle brukte lamotrigin som sitt viktigste stemningsstabiliserende legemiddel, og de fleste hadde milde eller moderate restsymptomer. Designet var dobbeltblindt med overkrysning: 15 mg per dag i tre måneder mot 195 mg per dag i tre måneder, i tilfeldig rekkefølge. Forfatterne oppgir begrunnelsen for sammenligningen med lav dose rett frem: «Vi valgte dette designet fordi metylenblått misfarger urinen, og vi derfor ikke kunne bruke et tradisjonelt placebo.»

I analysen av de 27 pasientene som fullførte:

• Depresjonen bedret seg mer ved den høyere dosen, med en effektstørrelse på 0.71 på Hamiltons depresjonsskala (95% CI 0.15 til 1.25, P = 0.034) og 0.80 på Montgomery-Åsbergs depresjonsskala (95% CI 0.27 til 1.30, P = 0.020).
• Angsten bedret seg mer ved den høyere dosen, med en effektstørrelse på 0.79 på Hamiltons angstskala (95% CI 0.22 til 1.33, P = 0.028). Punktene som målte psykisk angst, sto for effekten; somatisk angst nådde signifikans bare i intention-to-treat-analysen.
• Maniske symptomer forble lave og stabile, uten omslag til hypomani eller mani.
• Kognisjonen endret seg ikke på noen av de seks oppgavene, inkludert verbal læring, eksekutiv funksjon og gjenkallingshukommelse.

Ti av de 37 falt fra, én på grunn av blå urin, én fordi angsten økte, og én etter klinisk forverring. Bivirkningene var forbigående og milde, hovedsakelig svie i urinveiene, diaré, kvalme og hodepine. Mellom 20 og 27 deltakere brukte et antidepressivum eller et antipsykotikum gjennom hele studien, og studien rapporterte ingen serotonerg toksisitet.

Deltakergruppen var ikke alvorlig deprimert. Utgangsskårene var 12.7 på Montgomery-Åsberg-skalaen, som går til 60, og 7.6 på Hamilton-skalaen med 17 punkter: restsymptomer hos stabiliserte pasienter, ikke unipolar depressiv lidelse. En uavhengig systematisk oversikt fra 2021 over angstbehandling ved bipolar lidelse i remisjon regner studien som én av bare to farmakologiske studier med et positivt angstresultat blant ti undersøkte randomiserte studier. Oversikten påpeker også at høyt frafall og merkbare bivirkninger kan ha svekket blindingen.

Det ene kontrollerte angsteksperimentet hos mennesker

Det første kontrollerte eksperimentet med metylenblått og angst hos mennesker var ikke en behandlingsstudie, men et eksperiment om minnekonsolidering. Telch og kolleger rekrutterte voksne med uttalt klaustrofobisk frykt. Hver deltaker gjennomførte seks femminutters eksponeringsforsøk i et lukket kammer. Umiddelbart etterpå, og bare etterpå, fikk de 260 mg metylenblått eller placebo, dobbeltblindt. En ny test en måned senere i et annet kammer målte om frykten kom tilbake.

Resultatet delte gruppen. Deltakere som avsluttet eksponeringsøkten med lite frykt, beholdt denne bedringen vesentlig bedre med metylenblått, mens de som fortsatt var redde ved avslutningen, gjorde det dårligere enn med placebo. Legemidlet ser ut til å forsterke den læringen som fant sted, slik at en økt som konsoliderte frykt, førte til mer frykt. Kontekstuell hukommelse bedret seg uansett, noe som bekrefter at legemidlet nådde hjernen. Samme dose i samme protokoll ga motsatte utfall avhengig av én variabel. Dette er temaet i hvorfor kvaliteten på en eksponeringsøkt avgjør dette resultatet.

PTSD-studien og en uavhengig vurdering

Den større oppfølgingsstudien var Zoellner og kollegers randomiserte studie ved kronisk PTSD, registrert som NCT01188694. Førtito pasienter fikk enten fem daglige økter med imaginal eksponering etterfulgt av 260 mg metylenblått, samme opplegg etterfulgt av placebo, eller plass på en venteliste med senere standardbehandling med forlenget eksponering.

På det primære utfallsmålet, PTSD-symptomskalaen skåret av en uavhengig vurderer, skilte metylenblått seg ikke fra placebo. Resultatene som er publisert i registeret, viser skårer etter behandling på 17.10 med metylenblått mot 14.67 med placebo, begge forbedret fra omtrent 32 ved studiestart. Forskjellen var i favør av placebo.

To sekundære funn gikk i motsatt retning. Flere pasienter som fikk metylenblått, ble vurdert å ha respondert på behandlingen, med et antall som måtte behandles på 7.5, og livskvaliteten bedret seg med en effektstørrelse på 0.58. Nytten var avhengig av arbeidsminnekapasitet snarere enn endringer i traumerelaterte oppfatninger.

En systematisk oversikt fra 2023 over farmakologisk minnemodulering i traumefokusert psykoterapi plasserte deretter metylenblått sammen med stoffene som ikke viste noen signifikant effekt på reduksjon av PTSD-symptomer. Det er den gjeldende uavhengige vurderingen: ikke motbevist, ikke etablert og ikke godt nok underbygd for bruk utenfor en forskningsprotokoll.

Hva som skiller deltakergruppene

Les den siste kolonnen opp mot den andre, ikke opp mot sammendraget.

Ingen av disse studiene testet metylenblått som eneste behandling for unipolar depressiv lidelse, og ClinicalTrials.gov oppgir ingen nyere intervensjonsstudie ved en depressiv lidelse eller angstlidelse enn de to ovenfor, som ble registrert i 2003 og 2009. Den som beskriver metylenblått som et dokumentert antidepressivum, beskriver en hypotese med en plausibel mekanisme og én liten positiv studie bak seg. Ingen studie har rapportert omslag til mani.

Interaksjonsrisikoen er grunnen til å være forsiktig

Metylenblått hemmer MAO-A. Det er dette som gjør stoffet interessant ved stemningslidelser, og det er også dette som gjør det farlig sammen med andre serotonerge legemidler, inkludert de fleste antidepressiver. En MAO-hemmer lagt til en reopptakshemmer øker den serotonerge aktiviteten via to forskjellige mekanismer, og kombinasjonen kan gi serotonintoksisitet, som noen ganger er dødelig.

Det intravenøse preparatet har en fremhevet advarsel i en ramme om dette. FDA advarte om interaksjonen i 2011 og avgrenset senere hovedvekten til intravenøs administrasjon og bestemte antidepressiver. Metylenblått er også en ingrediens i enkelte smertestillende preparater for urinveiene. Slik oppsto minst ett tilfelle etter oralt inntak hos en pasient som brukte flere serotonerge legemidler. Veiledningen om legemiddelinteraksjoner deler opp risikoen etter legemiddelklasse og administrasjonsvei.

Ingen av studiene av stemningssymptomer motsier bekymringen, men ingen avklarer den heller. Begge ble gjennomført hos pasienter som stort sett brukte andre psykiatriske legemidler, og ingen rapporterte serotonerg toksisitet. Det er betryggende innenfor små, overvåkede studier med eksklusjonskriterier, men gir ingen sikkerhetsmargin for å kombinere legemidler på egen hånd. Serotonintoksisitet viser seg som uro eller forvirring, feber eller kraftig svetting, rask puls, skjelving, muskelstivhet og ufrivillige rykninger, og er ikke en tilstand som skal vurderes hjemme.

Hva produktets kvalitetsgrad har med dette å gjøre

To flasker med samme etikett kan inneholde forskjellige andre stoffer. Samsvar med USP-monografien er det en kjøper kan kontrollere. Et produkt som ikke oppfyller kravene, er sannsynligvis materiale av tekstilkvalitet, som kan inneholde organiske urenheter som Azure B og Azure C, restløsemidler og tungmetaller i mengder som en farmasøytisk spesifikasjon setter grenser for.

De fleste selgere som bruker uttrykket «tredjepartstestet», tester bare for tungmetaller og presenterer deretter dette ene testpanelet som om det oppfylte hele spesifikasjonen. Blupreme tester hele USP-spesifikasjonen: identitet, renhet, organiske urenheter, restløsemidler, elementære urenheter, gløderest, mikrobielle grenseverdier og bakterielle endotoksiner, og publiserer analysesertifikatet for hvert parti. Å lese et slikt sertifikat riktig innebærer å kontrollere partinummer, laboratorium, metoder og grenseverdier i stedet for bare å se etter et godkjenningsmerke.

Den ærlige konklusjonen

Studien ved bipolar lidelse er den sterkeste humane evidensen, og den viser en moderat effekt som tilleggsbehandling på restsymptomer i en stabilisert gruppe med milde symptomer. Studien ved alvorlig depresjon varte i tre uker og omfattet trettifem pasienter. Klaustrofobieksperimentet viser en reell effekt på minnekonsolidering som kan virke i begge retninger. PTSD-studien bekreftet ikke effekten på sitt primære utfallsmål. Ingenting har blitt testet siden.

Slik ser en lovende mekanisme ut før den blir en behandling, og slik ser det også ut når en forbindelse selges på grunnlag av mekanismen i stedet for resultatene. Hvis du bruker et forskrevet antidepressivum, en MAO-hemmer, et opioid eller et annet serotonergt legemiddel, hører den listen hjemme i starten av samtalen, før ethvert spørsmål om dose. Det fullstendige forskningsbiblioteket gir en oversikt over de kliniske og eksperimentelle studiene bak disse påstandene. Begynn med oversikten over bivirkninger og kontraindikasjoner og gjennomgangen av hva forskning på mennesker underbygger, og les evidensen ved bipolar lidelse spesielt hvis det er diagnosen din. Ikke slutt med et forskrevet legemiddel for å gjøre plass til et eksperimentelt middel.