Metilena biru untuk apnea tidur dan dengkur: menguji dakwaan

Satu dakwaan tersebar dalam forum tidur dengan bentuk yang lebih kurang begini. Metilena biru meningkatkan penggunaan oksigen dalam sel, kata orang, dan selepas beberapa hari mengambilnya, mereka berhenti berdengkur, berhenti terjaga sambil tercungap-cungap, dan mula bernafas sepanjang malam tanpa topeng. Farmakologi yang dikaitkan dengan dakwaan itu bukan rekaan. Metilena biru memang berinteraksi dengan pemindahan elektron mitokondria. Namun, hujah itu melangkaui satu langkah: apnea tidur ialah kegagalan mekanikal saluran udara atas, dan perubahan pada cara sel mengendalikan oksigen tidak menentukan sama ada tekak kekal terbuka.

Jurang ini memisahkan tiga perkara yang sering dibincangkan seolah-olah semuanya sama: keadaan tersebut, ukuran yang mentakrifkannya, dan pengalaman tidur malam yang lebih baik seperti yang dilaporkan.

Keadaan ini ialah masalah saluran

Semasa tidur, otot yang mengekalkan tekak terbuka mengendur. Pada sesetengah orang, saluran udara menyempit sehingga udara yang melaluinya menyebabkan tisu lembut bergetar, dan getaran itulah dengkur. Pada orang lain, saluran udara tertutup sepenuhnya selama sepuluh saat atau lebih, yang disebut apnea, atau menyempit sehingga aliran udara berkurang dan paras oksigen menurun, yang disebut hipopnea. Kejadian itu berakhir apabila penurunan oksigen dan peningkatan karbon dioksida mencetuskan keadaan terjaga seketika, tonus otot kembali, saluran udara terbuka, dan orang itu kembali tidur.

Pemboleh ubah yang berkaitan melibatkan anatomi dan tingkah laku. Bentuk rahang, pangkal lidah, lilitan leher, keterbukaan saluran hidung, posisi badan, alkohol, sedatif dan kedalaman tidur semuanya mempengaruhi kekerapan saluran udara tertutup. Ubat yang mengubah cara sel mengendalikan oksigen tidak termasuk dalam senarai itu. Sebab itulah penjelasan mekanisme tersebut, walau setepat mana pun bahagian-bahagiannya, tidak boleh diterapkan begitu sahaja. Ia menerangkan sistem yang berbeza.

Perkara yang dikira oleh kajian tidur, dan perkara yang tidak dikira

Polisomnogram merekodkan aliran udara di hidung dan mulut, usaha pernafasan melalui tali pinggang di sekeliling dada dan abdomen, ketepuan oksigen melalui prob jari, bunyi dengkur, posisi badan, serta aktiviti elektrik otak bersama saluran rakaman otot mata dan dagu supaya peringkat tidur dan episod terjaga boleh diskor. Ujian apnea tidur di rumah mengurangkan rakaman ini, lazimnya kepada aliran udara, usaha pernafasan, oksimetri dan posisi.

Daripada saluran rakaman itu terhasil angka. Indeks apnea-hipopnea ialah bilangan apnea dan hipopnea bagi setiap jam tidur. Indeks penyahtepuan oksigen mengira penurunan ketepuan bagi setiap jam. Indeks terjaga mengira gangguan tidur bagi setiap jam. Di samping itu, kajian tersebut melaporkan jumlah masa tidur, kecekapan tidur, masa berjaga selepas mula tidur, dan masa dalam setiap peringkat tidur.

Inilah perkara penting dalam menilai sebarang dakwaan rawatan. Setiap angka itu mengukur sesuatu yang berlaku pada satu malam tertentu. Tiada satu pun mengukur kecenderungan saluran udara untuk runtuh. Kecenderungan itu disimpulkan daripada malam tersebut, dan kesimpulan itu hanya boleh dipercayai setakat malam itu mewakili keadaan biasa.

Bilangan kejadian juga tidak tetap. Seseorang yang menghabiskan lebih banyak masa malamnya tidur mengiring akan mencatatkan lebih sedikit kejadian. Posisi badan, peringkat tidur, hidung tersumbat, pengambilan alkohol baru-baru ini, perubahan berat badan, jenis penderia aliran udara dan peraturan penskoran semuanya mengubah hasil, dan malam pertama di makmal sering lebih buruk daripada malam kedua. Apa pun keperluan lain bagi sesuatu dakwaan rawatan, ia memerlukan reka bentuk yang mengambil kira hakikat bahawa dua malam berturut-turut pada orang sama yang tidak dirawat boleh menghasilkan keputusan berbeza.

Tidur malam yang lebih baik bukan perubahan yang diukur

Gejala yang mendorong orang bertindak ialah tanggapan: dengkur berkurang, tercungap-cungap berhenti, saya tidur lebih baik, saya lebih bertenaga. Ini pengalaman yang nyata, tetapi juga ukuran yang lemah bagi halangan saluran udara.

Skala Mengantuk Epworth meminta seseorang menilai kebarangkalian mereka terlelap dalam lapan situasi harian. Indeks Kualiti Tidur Pittsburgh bertanya tentang bulan sebelumnya. Kedua-duanya berdasarkan laporan seseorang tentang dirinya sendiri, yang menjadikannya mudah diisi dan mudah berubah tanpa masalah asas berubah. Orang mendapatkan rawatan ketika mereka berasa paling teruk, jadi ukuran pertama sudah cenderung ke arah keadaan yang buruk, dan ukuran seterusnya lazimnya kelihatan lebih baik atas sebab itu sahaja. Sesiapa yang tahu mereka telah menerima rawatan menjangkakan peningkatan.

Terdapat cara yang jelas bagaimana tidur malam boleh bertambah baik tanpa perubahan pada saluran udara. Episod terjaga yang memecahkan tidur boleh berlaku tanpa banyak penyahtepuan, dan malam dengan tidur yang nyenyak mempunyai lebih sedikit episod sedemikian. Seseorang yang kebetulan tidur mengiring sepanjang malam mencatatkan lebih sedikit kejadian. Ini bukan penipuan; inilah sebab biasa laporan subjektif dan kajian yang diskor tidak sepadan.

Di mana metilena biru sebenarnya bertindak

Metilena biru ialah pewarna redoks. Ia menerima dan menderma elektron, serta boleh membawanya dari bahagian rantai pengangkutan elektron ke sitokrom c. Dalam mitokondria otak yang diasingkan, ia meningkatkan penghasilan ATP dan memulihkan potensi membran apabila kompleks I atau kompleks III direncat. Dalam hepatosit mencit, ia melindungi sel yang pengangkutan elektronnya telah disekat oleh dua ubat, dan dalam astrosit yang kekurangan kedua-dua glukosa dan oksigen, ia meningkatkan respirasi sel.

Apabila butirannya diteliti, gambaran itu berubah. Dalam mitokondria otak yang sama, metilena biru meningkatkan penghasilan hidrogen peroksida dan meningkatkan penggunaan oksigen ketika rehat, sementara respirasi yang dirangsang oleh ADP kekal tidak berubah. Lebih banyak oksigen digunakan ketika mitokondria tidak aktif bukan bermakna lebih banyak tenaga dihasilkan. Dalam mitokondria hati tikus yang diasingkan, peningkatan kepekatan menurunkan nisbah kawalan respirasi dan mencetuskan pembengkakan, yang diterangkan oleh penulis sebagai penyahgandingan fosforilasi oksidatif. Metilena biru bukan sekadar menjadikan respirasi lebih cekap; ia mengubah gandingan antara penggunaan oksigen dan penghasilan ATP, dengan arah perubahan bergantung pada kepekatan.

Penjelasan klasik bahawa metilena biru merencat isyarat nitrik oksida juga tidak sesederhana yang lazim diceritakan. Dalam sel otot licin arteri pulmonari yang dikultur, perencatan pengumpulan GMP siklik akibat nitrovasodilator dan faktor pengenduran yang berasal daripada endotelium dihasilkan semula dengan menjana superoksida, dan metilena biru sendiri menjana superoksida. Dalam sel endotelium yang dikultur tanpa glukosa tersedia, kepekatan melebihi kira-kira 5 micromolar meningkatkan tekanan oksidan intrasel. Satu ulasan literatur dos-respons menerangkan corak ini sebagai hormetik: dos pertengahan meningkatkan aktiviti sitokrom oksidase, manakala dos yang lebih tinggi mengurangkannya. Arah kesan berbalik apabila dos meningkat.

Dua lagi ukuran menunjukkan perkara yang sama. Pada anjing, metilena biru mengubah nisbah laktat kepada piruvat dalam darah arteri, iaitu penanda keadaan redoks tisu, dan pada asasnya tidak mengubah keluaran jantung, kadar denyutan jantung atau tekanan arteri. Pada sukarelawan manusia yang diberi metilena biru secara intravena, aliran darah serebrum keseluruhan menurun, bukannya meningkat, yang sukar diselaraskan dengan idea bahawa ubat itu menghantar lebih banyak oksigen ke otak.

Perubahan biokimia yang boleh diukur tanpa perubahan fungsi yang sepadan ialah corak yang perlu diatasi oleh sesuatu dakwaan, bukan bukti bahawa dakwaan itu sudah terbukti.

Tiga hujah yang tidak merapatkan jurang

Hujah pertama berkaitan hidung. Hidung tersumbat mendorong orang bernafas melalui mulut, dan pernafasan melalui mulut memburukkan dengkur, jadi memang mudah untuk menganggap bahawa merawat gejala hidung akan memperbaiki keseluruhan masalah. Keterbukaan saluran hidung ialah salah satu penyumbang kepada gangguan pernafasan semasa tidur. Ia bukan keruntuhan saluran udara itu sendiri. Halangan dalam apnea tidur berlaku di belakang lelangit lembut dan di pangkal lidah, selepas hidung sepanjang laluan udara, dan tiada apa-apa dalam penyelidikan metilena biru yang diterbitkan menunjukkan bahawa ia membuka struktur tersebut.

Hujah kedua ialah hujah mitokondria, yang paling kerap dikemukakan. Sel menggunakan oksigen dengan lebih berkesan ialah kenyataan tentang metabolisme tisu. Apnea ialah kenyataan tentang aliran. Semasa kejadian obstruktif, oksigen arteri menurun kerana udara telah berhenti bergerak, bukan kerana sel enggan menggunakannya. Pemindahan elektron yang lebih baik di dalam mitokondria tidak membuka semula farinks yang tertutup, dan jika metilena biru meningkatkan penggunaan oksigen ketika rehat sedangkan respirasi berganding kekal tidak berubah, persoalan yang ditimbulkannya pada malam dengan oksigen rendah ialah tentang permintaan, bukan bekalan.

Hujah ketiga ialah anekdot. Seseorang yang mencuba metilena biru tidak boleh menjalankan kajian tersamar terhadap dirinya sendiri, dan bagi ubat ini masalahnya amat ketara: ia pewarna berwarna terang. Air kencing menjadi biru, begitu juga peluh dan air mata. Metilena biru juga merupakan perencat monoamina oksidase A yang kuat dan boleh balik, yang mengubah cara usus mengendalikan amina daripada makanan apabila diambil melalui mulut dan membawa risiko interaksi yang didokumentasikan dengan ubat serotonergik. Kesan perangsang sebegitu mudah dianggap sebagai tidur yang lebih baik tanpa adanya perubahan pada saluran udara.

Semua ini bukan bermaksud seseorang tersilap tentang pengalaman tidur malamnya sendiri. Maksudnya ialah laporan tidur malam yang lebih baik memerlukan ukuran yang menyertainya sebelum boleh menjadi dakwaan tentang apnea.

Perkara yang perlu dibuktikan oleh dakwaan itu

Secara jelas, dakwaan yang boleh dipercayai memerlukan perkara berikut.

Diagnosis yang disahkan melalui kajian tidur yang diskor sebelum rawatan bermula, dengan tahap keterukan dinyatakan, supaya ada asas untuk perbandingan.
Kumpulan kawalan serentak dengan pengagihan secara rawak. Oleh sebab bilangan kejadian berubah dengan sendirinya, siri perbandingan sebelum dan selepas tanpa kawalan tidak boleh membezakan kesan rawatan daripada perubahan itu. Reka bentuk silang kelihatan menarik tetapi membawa masalahnya sendiri: warna air kencing ialah petunjuk kuat tentang tempoh kajian yang sedang dilalui peserta.
Penjelasan terus terang tentang penyamaran. Kajian sebatian yang jelas berwarna perlu menyatakan cara ia menangani hakikat bahawa peserta boleh mengetahui kumpulan mereka, dan plasebo dengan warna pewarna yang sepadan ialah salah satu cara melakukannya.
Titik akhir utama yang objektif: perubahan bilangan kejadian sejam, atau indeks penyahtepuan, daripada garis dasar. Skor soal selidik tergolong dalam senarai sekunder, tempat ia boleh dilaporkan dengan jujur tanpa menjadi asas dakwaan.
Bilangan malam yang dirakam mencukupi untuk mengambil kira variasi antara malam, yang biasanya bermaksud lebih daripada satu malam bagi setiap keadaan.
Pematuhan yang diukur, bukan diandaikan.
Pelaporan keselamatan yang sesuai dengan populasi, termasuk orang yang mengambil ubat serotonergik.
Pelan hasil dan analisis yang ditetapkan sebelum data dikumpulkan.

Lembaran kerja yang boleh anda isi untuk menilai sebarang dakwaan tertentu disertakan bersama artikel ini: lembaran kerja perbandingan hasil. Fail HTML kendiri ini juga berfungsi di luar talian apabila disimpan dan dibuka dalam pelayar.

Jika sesuatu kajian melaporkan penurunan bermakna dalam bilangan kejadian sejam pada orang yang penyakitnya telah disahkan, itu akan menjadi hasil yang luar biasa, dan memerlukan penjelasan tentang bagaimana sebatian yang bertindak pada pemindahan elektron memberi kesan pada farinks.

Bacaan berkaitan dalam siri ini: bukti tentang metilena biru dan tidur, yang merangkumi insomnia dan waktu pengambilan dos, serta kes selari bagi metilena biru dalam COPD dan oksigen rendah. Dua halaman penting jika anda menggunakannya dalam amalan: kesan metilena biru terhadap oksimetri nadi dan ujian makmal, kerana pewarna dalam darah mengubah bacaan yang dilaporkan oleh sesetengah alat, dan senarai soalan untuk ditanyakan kepada ahli klinikal tentang metilena biru.

Apa yang perlu dilakukan sebagai gantinya, dan satu perkara yang wajar diperiksa

Tiada apa-apa di atas menjadi alasan untuk menghentikan terapi tekanan saluran udara positif atau tidak menjalani kajian tidur diagnostik. Kedua-duanya kekal sebagai piawaian rujukan, dan satu malam menggunakan mesin menghasilkan ukuran yang tidak dapat diberikan oleh suplemen.

Jika anda mengambil metilena biru atas sebab lain dan tidur anda tidak baik, dapatkan ukuran tidur dan bukannya membuat andaian. Minta angka berikut: bilangan kejadian sejam, indeks penyahtepuan, berapa lama masa dihabiskan pada ketepuan di bawah sembilan puluh peratus, dan indeks terjaga. Nilai-nilai itulah yang perlu diubah oleh sesuatu rawatan.

Satu pemboleh ubah yang benar-benar boleh disahkan oleh pembeli ialah kandungan produk. Ketulenan membezakan bahan yang mematuhi spesifikasi farmakope daripada bahan yang tidak mematuhinya, dan cara praktikal untuk mendapatkan ketulenan tertinggi yang tersedia ialah pematuhan kepada monograf United States Pharmacopeia bagi metilena biru. Ramai penjual yang mendakwa pematuhan itu hanya menguji logam berat dan berhenti setakat itu. Blupreme bekerjasama dengan pengilang farmaseutikal, menguji keseluruhan spesifikasi, termasuk identiti, ketulenan, bendasing organik, pelarut baki, bendasing unsur, residu selepas pemijaran, had mikrob dan endotoksin bakteria, serta menerbitkan sijil analisis lengkap bagi kelompok tersebut. Dokumentasi itu memberitahu anda apa yang terkandung dalam bahan tersebut. Ia tidak memberitahu anda bahawa bahan itu merawat apnea tidur.