Метилен хөхийн түүх: будгаас эм, судалгаанд

Метилен хөх эмийн санд очихоосоо өмнө өвчтөнд хүрсэн.

Паул Гуттманн, Паул Эрлих нарын 1891 онд хумхаад энэ будгийг хэрэглэсэн тухай тайланд температурын хоёр график бий. Хоёр дахь нь 13 July-оос 5 August хүртэл үргэлжилж, өдөр бүр хийсэн эмчилгээг захад нь тэмдэглэсэн байдаг. 18, 19 July-ны мөрөнд "1 × 0,05 Methylenblau" гэж бичжээ. Дараагийн өдрүүдэд ижил хэмжээгээр тав, долоон удаа өгснийг тэмдэглэсэн бөгөөд 22 July гэхэд бага хэмжээний хинин бүртгэлд нэмэгдсэн байна. Графикийн эхний хагаст 37 °C-аас 39.5 °C-ийн хооронд хэлбэлзэж байсан халууны шугам будаг хэрэглэсний дараа тэгширч, үлдсэн гурван долоо хоногт ойролцоогоор 36 °C-аас 37.5 °C-ийн хооронд тогтвортой байна.

Өвчтөнүүдийн нэг нь уг өгүүлэлд гэрийн үйлчлэгч, нөгөө нь далайчин гэж тодорхойлогдсон хоёр хүний нэг байв. Тэдний хэрэглэсэн нэгдэл тухайн үед арван таван жилийн турш худалдаалагдсан нэхмэлийн будаг байсан бөгөөд энэ хоёр хүн тодорхой организмд чиглэсэн бүрэн синтетик эмээр эмчлүүлсэн гэж тэмдэглэгдсэн хамгийн анхны хүмүүсийн тоонд ордог.

Эхлээд будаг байсан

Худалдааны хувьд амжилт олсон анхны синтетик будгийг Уильям Хенри Перкин 1856 онд бүтээжээ. Перкин арван найман настай, Улаан өндөгний баярын амралтаар гэрийн лабораторид ажиллаж, хинин нийлэгжүүлэхийг оролдож байсан. Харин оронд нь хар үлдэгдэл гарган авч, түүнийг уусгахад торгонд гайхалтай тогтдог өнгө илэрчээ. Тэрээр 1856 оны August-д патент авч, 1857 оны эцэс гэхэд Лондонгийн торго будах үйлдвэрийг бүтээгдэхүүнээр хангах үйлдвэртэй болсон байв.

1875 онд Адольф фон Байер улаан будаг нийлэгжүүлж, Грекийн үүрийн гэгээ гэсэн утгатай Eos үгнээс гаралтай eosin гэж нэрлэжээ. 1876 онд тухайн үед Badische Anilin- und Soda-Fabrik-ийн лабораторийн захирлаар ажиллаж байсан Хайнрих Каро Байертай хамт метилен хөхийг хөвөн даавуунд зориулсан анилин суурьтай будаг болгон боловсруулсан. Түүний химийн бүтцийг ойролцоогоор есөн жилийн дараа л бүрэн тогтоожээ.

Энэ гарал үүсэл бодисын нэрэнд өнөө ч харагддаг. "Methylene blue" гэдэг нь химийн тодорхойлолт бус, будгийн каталогоос гаралтай худалдааны нэр юм. Энэ нэрээр methylthioninium chloride нэгдлийг хэлдэг бөгөөд хэн нэгэн материалыг жинлэх эсвэл техникийн үзүүлэлт унших үед нэр, давс, түүний гидратуудын ялгаа чухал болдог.

Будах арга нь гүүр болсон

Будгийн үйлдвэрээс эмнэлэгт хүрсэн зам микроскопоор дамжсан бөгөөд метилен хөх бий болохоос өмнө эхэлжээ. Вильхельм Эрб 1865 онд пикриний хүчил ашиглан цусанд синтетик будаг хэрэглэсэн анхны хүн болж, зарим улаан эсийн дотор торлог бүтэц ажигласан.

Паул Эрлихийн 1878 оны докторын диссертаци эдийн гистологийн будалтыг нэхмэл будахтай харьцуулж, хоёулаа химийн урвал гэж үзсэн. Роберт Кохын удирдлага дор сүрьеэгийн савханцар дээр ажиллахдаа тэрээр анилин будгуудыг хүчиллэг болон суурилаг ангилалд хувааж, ангилал бүр эсийн өөр өөр хэсгийг буддаг болохыг тогтоосон. 1880 онд тэр хоёрыг хольжээ: ханасан метилен хөхийн уусмалыг хүчиллэг fuchsin-д дээд шингэн нь тунгалаг болтол нэмж асгасан. Түүний neutralen Farbkörper буюу саармаг будаг гэж нэрлэсэн үр дүн нь нэгийн оронд гурван өнгө гаргаж, өмнө нь харагдаж байгаагүй полиморф бөөмт эсүүдийн мөхлөгийг ил болгож, лейкоцитын ялган тоолол хийх боломжийг анх бий болгосон. Эдгээр мөхлөг хольцын хоёр бүрэлдэхүүнийг хоёуланг нь шингээдэг тул Эрлих тэдгээрийг агуулсан эсүүдэд neutrophil гэсэн нэр өгчээ.

Хоёр жилийн дараа Кох сүрьеэгийн савханцрыг илрүүлэхэд метилен хөх хэрэглэсэн бөгөөд 1883 онд Эрлих уг аргыг сайжруулжээ. 1886 онд тэр өөр төрлийн ажиглалт нийтэлсэн: амьд амьтанд будгийг тарьж, эрхтэн бүр түүнийг ямар хэмжээгээр шингээж байгааг харьцуулан, тархи болон мэдрэлийн эдэд онцгой татагдах чанартай гэж дүгнэсэн. Тэр энэ чанарыг өмнөх жил ажигласан будгийн исэлдэн-анигуурын мөчлөгтэй холбон тайлбарлажээ. Энэ мөчлөгийн улмаас метилен хөхийн уусмал дахь хүчилтөрөгч шавхагдахад өнгөө алдаж, агаар дахин ороход өнгөө сэргээдэг. Тэр мөчлөгийн үр дагаврыг анх хэмжсэн туршилтууд дараагийн арван жилд хамаарах бөгөөд механизм өөрөө түүхээс тусдаа сэдэв юм.

Шимэгч ба нил ягаан бөөм

Альфонс Лаверан 1880 онд шинэ, будаагүй цусыг шинжилж хумхаагийн шимэгчийг илрүүлжээ. Хатаасан түрхцэд түүнийг тогтмол харахын тулд будах шаардлагатай байсан бөгөөд тухайн үеийн будгууд зөвхөн улаан, цэнхэр өнгө гаргадаг байв.

1888 онд Польшийн эмгэг судлаач Чеслав Хечиньски хүчиллэг fuchsin-ийг eosin-оор сольж, метилен хөх ба eosin-ийн хольц гаргажээ. Түүний аргын үндэс болсон тохиолдол нь 30 September 1887-нд хумхаагаар нас барсан цэрэг байв. Цусны түрхцээс Хечиньски өнөөдөр Plasmodium malariae гэж танигддаг хөх, балжингарам цэцэг шиг хэлбэрүүд болон өнөөдөр Plasmodium falciparum-ийн gametocyte гэж танигддаг хадуур хэлбэрүүдийг харжээ. Энэ үр дүн өвчнийг тайлбарлаж байсан хоёр өрсөлдөгч онолыг нэгэн зэрэг няцаасан: миазмын онол болон Эдвин Клебс, Коррадо Томмаси-Крудели нарын хумхаа бактерийн шалтгаантай гэсэн тайлбар.

Шимэгч харагддаг болсон. Харин бөөм нь харагдахгүй хэвээр байсан тул түүний мөн чанар тодорхой бус үлджээ. Бреслаугийн эмч Эрнст Малаховски энэ асуудлыг эхлээд санамсаргүйгээр, дараа нь зориудаар шийдсэн. Тэр 1889 онд бэлдцэд plasmodial бөөм ялгаатай будагдсан байгааг анзаарсан ч дахин гаргаж чадсангүй. Метилен хөхийг хүчиллэг болгоход нэмэр болсонгүй. Харин borax-аар шүлтлэг болгоход нөлөө нь бүрт тогтвортой гарчээ. Тэр 15 June 1890-нд уг аргыг олон нийтэд үзүүлж, тэр жилдээ нийтэлсэн бөгөөд 1891 оны August-д илүү дэлгэрэнгүй аргыг хэвлүүлсэн.

Дмитрий Романовский 1891 оны September-д өөрийн хувилбарыг нийтэлжээ. Түүний хамгийн сайн үр дүн хоёр сараас илүү хугацаанд орхигдож, хөгцөрсөн метилен хөхийн уусмалтай шилнээс гарсан. Малаховскийн арга зориудаар боловсруулсан бөгөөд өөрийнх нь хэлснээр амархан давтагддаг байсан; Романовскийнх нэг удаа ажилласан мухардмал арга байв. Гэсэн ч нэршил Романовскийн нэрээр үлдсэн бөгөөд бөөмийг харагдуулсан нил ягаан өнгийг хэн гаргасан талаарх маргаан өөрийн баримт бичгүүдтэй тусдаа түүх юм.

Зураг: Гуттманн, Эрлих нарын 1891 оны тайлан дахь хоёр дахь температурын график. Дээд хэсэг нь 13-24 July, доод хэсэг нь 25 July-оос 5 August хүртэлх хугацааг хамарна; захын тэмдэглэлүүдэд өгсөн тунг нэрлэсэн бөгөөд бүртгэлийн сүүлийн гурван долоо хоногт температур хэвийн түвшинд ойр байна. Krafts, Hempelmann, Skórska-Stania нарын Parasitology Research 111:1–6 (2012)-д зориулан сканнердсан тайлангаас дахин нийтлэв, PMID 22411634.

"Боловсрох" нь деметилжилт байжээ

1890-ээд оны үед оролцож байсан хэн ч "боловсрох" процесс метилен хөхөд яг юу хийдгийг мэддэггүй байв. Хариулт аж үйлдвэрийн химийн судалгаанаас гарч ирсэн. Хайнрих Август Бернтсен 1883 онд эх нэгдэл phenothiazine-ийг нийлэгжүүлж, 1885 онд метилен хөх энэ бүлэгт хамаардгийг тогтоосон бөгөөд мөн тэр үед шүлтлэг нөхцөл будгаас methyl бүлгүүдийг салгаж, өнөөдөр azure гэж нэрлэдэг нэгдлүүдийг үүсгэдгийг харуулжээ.

Бернард Нохт 1898, 1899 онд идэвхтэй фракцыг ялган авч, зөвхөн Rot aus Methylenblau, өөрөөр хэлбэл метилен хөхөөс гарсан улаан гэж нэрлэж чадсан. Михаэлис 1901 онд үүнийг azure I гэж тодорхойлжээ. Женнер 1899 онд будгийн тунадасны уусгагч болгон абсолют methanol хэрэглэснээр цусны түрхцийг халуунаар бэхжүүлэх шаардлагыг арилгасан; Лейшман, Ройтер хоёр эдгээр ахицыг нэгтгэсэн; Райт 1902 онд хялбаршуулсан арга нийтэлсэн. Мөн 1902 онд Гимзагийн оруулсан хувь нэмэр нь санамсаргүйгээр "боловсорсон" уусмалд найдахаа больж, оронд нь тодорхой будгуудыг хэмжсэн хэмжээгээр ашиглах явдал байв. Дараа нь тэр цэвэр methylene azure хэрхэн бэлтгэдгээ нийтлэхээс татгалзаж, аргаа Dr. Grübler's laboratory-д зарсан бөгөөд тус лаборатори бүтээгдэхүүнийг azure I нэрээр худалдаалж, зөвхөн өөрсдийн хувилбар жинхэнэ Giemsa stain гэж мэдэгддэг байв.

Дэлхийн хоёр дайн энэ ажлыг санамсаргүйгээр дуусгажээ. Герман будаг олдохоо болиход Lillie, Roe, Wilcox нар Америкийн орлуулгууд дээр ажиллаж, хамгийн сайн будалт гурван тусгаар бүрэлдэхүүнээс гардаг болохыг тогтоосон: цэвэр метилен хөх, түүний задралын бүтээгдэхүүн azure B, мөн eosin. Эдгээр гурав өнөөдөр хумхааг оношлоход ашигладаг будгийн үндсэн бүрэлдэхүүн хэвээр бөгөөд уг нэр нь одоо Malachowski, Wright, Giemsa нарын нэрийг нэгтгэн хэрэглэдэг.

Зураг: Хүний улаан эс доторх Plasmodium falciparum-ийн цагираг хэлбэрүүдийг Romanowsky төрлийн аргаар будсан нь. Цагираг доторх нил ягаан бүтэц нь Малаховскийн borax-аар боловсруулсан метилен хөхөөр анх удаа харагддаг болсон chromatin юм. Ernst Hempelmann-ийн зураг, нийтийн өмчид шилжүүлсэн.

Нэг нэр, хэд хэдэн материал

Эдгээр бүрэлдэхүүнийг ялган тогтооход зарцуулсан он жилүүд химийн асуудлаас ч удаан үргэлжилсэн нэг асуудлыг үлдээжээ. Ralph Lillie 1969 онд биологийн будгуудыг "нарийн, өндөр шаардлагатай хэрэглээнд нь нийцсэн хатуу техникийн үзүүлэлтээр үйлдвэрлэдэг" гэж, харин нэхмэл будах зориулалттай биологийн бус будгуудыг "илүү сул үйлдвэрлэлийн стандарт шаарддаг" гэж заагласан. Хоёр төрлийн бүтээгдэхүүн ижил нэртэй байсан бөгөөд тэдгээрийн ялгаа хэзээ ч зүгээр чанарын түвшний ялгаа байгаагүй. Хөвөн даавуунд зориулж бичсэн техникийн үзүүлэлт ба оношилгооны урвалжид зориулсан техникийн үзүүлэлт хоорондоо орлуулшгүй бөгөөд нэхмэлийн стандартаар үйлдвэрлэсэн материал ууж хэрэглэх зориулалттай биш байв.

Azure B бол хамгийн тод жишээ. Энэ нь метилен хөхийн нэг methyl бүлэг салсан хэлбэр бөгөөд өөрийн гэсэн хэмжигдэхүйц фармакологийн идэвхтэй. Хоёрыг тусгаарлахаас өмнө нэг зуунаас илүү хугацаанд эмнэлзүйн метилен хөхийн бэлдмэлд хяналтгүй бүрэлдэхүүн байдлаар оршиж байжээ. Нэг судалгааны бүлэг метилен хөх хэрэглэсний дараах задлан шинжилгээнээс авсан хүний эдэд 5-14 per cent өөрчлөгдөөгүй метилен хөх, 86-95 per cent azure B агуулагдаж байсныг тогтоосон. Тодорхой бэлдмэл azure B агуулсан байх ёстой эсэх, мөн ямар хязгаарт байх ёстой нь техникийн үзүүлэлтийн асуудал бөгөөд azure B-ийг хольц болон метаболитын хувьд судалсан судалгаа энэ сэдвийг тэндээс үргэлжлүүлнэ.

Практик үр дагавар ч мөн техникийн үзүүлэлт дээр төвлөрдөг. USP-д нийцэх нь зах зээл дээрх хамгийн өндөр цэвэршилтийн түвшинд хүрэх зам юм, учир нь энэ нь ганц хэмжилт бус, нийтэд нээлттэй бүрэн туршилтын стандарт юм. Үүнд таних шинжилгээ, агууламжийн шинжилгээ, azure будгуудыг багтаасан органик хольц, үлдэгдэл уусгагч, элементийн хольц, шатаасны үлдэгдэл, микробын хязгаар, бактерийн endotoxin-ууд орно. Хүнд металлын нэг үр дүнг тайлагнаад USP-д нийцсэн гэж нэрлэсэн гэрчилгээ энэ жагсаалтын зөвхөн нэг мөрийг тайлагнасан гэсэн үг.

Blupreme метилен хөхөө эмийн үйлдвэрлэгчээс авдаг бөгөөд шинжилгээний бүрэн гэрчилгээг нийтэлж, зөвхөн хүнд металл бус USP-ийн бүх техникийн үзүүлэлтийг шалгадаг. Шинжилгээний гэрчилгээг хэрхэн унших заавар болон USP тэмдэглэгээ юуг тогтоодог, юуг тогтоодоггүй тухай хэсгүүдэд баримт бичгийг тухайн мэдэгдэлтэй хэрхэн тулгаж шалгахыг тайлбарласан.

Түүх юуг зөвтгөдөг, юуг зөвтгөдөггүй вэ

Энэ түүхэн залгамж холбоо бодит бөгөөд ихэнх бүтээгдэхүүний хуудсанд дурддагаас урт. Метилен хөхийг 1891 онд хумхаад хэрэглэсэн, 1899 онд сэтгэцийн хөөрөлтэй өвчтөнд тайвшруулах нөлөөтэй гэж мэдээлсэн бөгөөд түүний химийн салаалсан түүх quinacrine, chloroquine, promethazine, chlorpromazine-ээр дамжин үргэлжилдэг. Эрлихийн Arthur Leppmann-тай хамтран бичсэн 1890 оны өгүүлэлд мэдрэлийн болон хэрэх өвдөлт намдсан тухай тэмдэглэж, дараа нь сэтгэцийн өвчний үед уг будгийг турших боломжийг авч үзсэн ч туршихаас татгалзсан.

Эдгээрийн аль нь ч орчин үеийн хэрэглээг тогтоохгүй. 1891 оны хумхаагийн үр дүн хоёр өвчтөн, нэг температурын графикт тулгуурласан. Молекулыг удаан хугацаанд мэддэг байсан нь түүнийг судлах шалтгаан болохоос үр дүн биш. Нэгдлийг эм болгон хэрэглэсэн түүх болон хумхаагийн орчин үеийн туршилтууд нь Эрлихийн асууж байсан асуултуудаас өөр асуултад хариулдаг бөгөөд төгсгөлийн үзүүлэлтүүдийг өөрсдийнх нь хүрээнд унших шаардлагатай.

Бүртгэлд өнгөрсөн бус, өнөө үед хамаарах нэг дэлгэрэнгүй зүйл бий. Судлаачид 2000-аад онд Буркина Фасод метилен хөхийн хумхаагийн туршилт явуулах үедээ эмийн зэрэглэлийн материалын төлөө өрсөлдөх шаардлагатай болсон бөгөөд түүхий эд GMP баталгаажуулалттай болмогц үнэ нь ойролцоогоор зуу дахин өссөн гэж мэдээлжээ. Будгийг орлуулж болно. Эмийг орлуулж болохгүй. Lillie-ийн 1969 онд тогтоосон ялгаа нь өнөөдөр ч нэг саванд яг юу байгааг шийддэг тэр ялгаа хэвээр байна. :::