Metileno mėlynojo absorbcija ir pasiskirstymas pagal vartojimo būdą

Metileno mėlynasis gali patekti į kraujotaką pavartotas per burną, o eksperimentai su gyvūnais rodo jo pasiskirstymą organuose, įskaitant smegenis. Šie rezultatai nepatvirtina, kad vartojant kiekvieną preparato formą pasiekiama tokia pati koncentracija arba kad kaip greitesnis reklamuojamas vartojimo būdas užtikrina geresnį klinikinį rezultatą.

Prasmingas klausimas yra konkretus: kokia preparato forma, kokiu būdu vartota, kokį matavimo rezultatą davė ir kokioje populiacijoje? Koncentracija kraujyje, smegenų vaizdinis tyrimas ir mėlyna dėmė ant odos atsako į skirtingus klausimus.

Absorbcija yra vienas ilgesnio proceso etapas

Absorbcija apibūdina medžiagos judėjimą iš vartojimo vietos į kraujotaką. Intraveninės infuzijos metu medžiaga patenka tiesiai į kraują, todėl šis etapas praleidžiamas. Pasiskirstymas apibūdina vėlesnį judėjimą tarp kraujo ir audinių.

Absoliutus biologinis prieinamumas nustatomas lyginant sisteminę ekspoziciją po ne į veną suvartotos dozės su ekspozicija po į veną suleistos dozės, atsižvelgiant į skirtingus suvartotus kiekius. Tyrimuose dažnai naudojamas plotas po koncentracijos ir laiko kreive, arba AUC. AUC apima išmatuotą koncentraciją ir laiką; tai nėra vien didžiausia koncentracija ar momentas, kai žmogus pajunta poveikį.

Absorbuota medžiaga gali būti metabolizuojama dar prieš patekdama į sisteminę kraujotaką. Todėl iš žarnyno patekusios medžiagos dalis ir matuojamo junginio biologinis prieinamumas nebūtinai išreiškiami tuo pačiu procentu. Shin ir kolegų eksperimentuose su pelėmis autoriai įvertino, kad absorbcija virškinimo trakte buvo beveik visiška, nors išmatuotas biologinis prieinamumas vartojant per burną buvo mažas; šį skirtumą jie aiškino metabolizmu. Tai rezultatas, gautas tiriant peles, o ne procentas, kurį galima priskirti žmonėms skirtam produktui.

Vartojimo būdų ir mėginių palyginimas

Šiame palyginime tiesioginiai koncentracijos matavimai atskiriami nuo biologinių atsakų. Tyrimuose naudoti kiekiai apibūdina tyrimų sąlygas, o ne tarpusavyje pakeičiamas dozes ar vartojimo instrukcijas.

Vartojimo būdas ir tyrimas	Populiacija ir preparato forma	Mėginys arba vertinamoji baigtis	Ką patvirtina rezultatas
Per burną ir į veną, Walter-Sack ir kt.	16 sveikų suaugusiųjų; vienkartinė 500 mg vandeninio tirpalo dozė per burną ir 50 mg į veną kryžminiame tyrime	Koncentracijos plazmoje ir laiko kreivės	Vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas vartojant per burną buvo 72.3%, o standartinis nuokrypis – 23.9 procentinio punkto. Šis įvertis taikomas tirtai preparato formai ir protokolui.
Per burną ir į veną, Peter ir kt.	Septyni savanoriai; po 100 mg kiekvienu būdu; santraukoje per burną vartoto preparato forma išsamiau nenurodyta	Metileno mėlynasis visame kraujyje, matuotas HPLC metodu	Vartojant per burną, viso kraujo AUC buvo gerokai mažesnis nei vartojant į veną. Mėginio tipas ir protokolas skyrėsi nuo vandeninio tirpalo tyrimo.
Į dvylikapirštę žarną ir į veną, Peter ir kt.	Žiurkės; metileno mėlynasis įvestas į dvylikapirštę žarną arba veną	Koncentracijos audiniuose ir visame kraujyje	Įvedus į dvylikapirštę žarną, koncentracijos žarnyno sienelėje ir kepenyse buvo didesnės, o smegenyse ir visame kraujyje – mažesnės nei suleidus į veną. Tai buvo žiurkių audinių matavimai.
Pasiskirstymas audiniuose vartojant per burną, Shin ir kt.	Pelės; distiliuotame vandenyje ištirpintas metileno mėlynasis įvestas per skrandžio zondą; atskiras palyginimas su vartojimu į veną	Plazma ir paimtų audinių homogenatai, tirti skysčių chromatografijos–masių spektrometrijos metodu	Ypač ryškus buvo pasiskirstymas kepenyse. Koncentracija audinyje nepatvirtina gydymo naudos žmonėms.
Į nosį, Peng ir kt.	Žiurkės, plaukusios iki išsekimo; metileno mėlynasis fiziologiniame tirpale, lašintas į nosį taikant anesteziją	Elgesys, smegenų audinio žymenys ir mitochondrijų morfologija	Eksperimente nustatytas biologinis poveikis. Jis nepatvirtino biologinio prieinamumo žmonėms vartojant į nosį ar šio būdo pranašumo prieš vartojimą per burną arba į veną.
Tepimas ant odos, 2023 nanodalelių ir sonoforezės tyrimas	Išpjauta kiaulių ausų oda; vandeninis metileno mėlynojo tirpalas ir polimerinės nanodalelės, su išankstiniu apdorojimu ultragarsu arba be jo	Dažiklis odos sluoksniuose ir receptoriniame skystyje po 16 valandų	Sulaikymą odoje buvo galima išmatuoti, o metileno mėlynojo kiekis receptoriniame skystyje buvo mažesnis už metodo kiekybinio nustatymo ribą. Vietinis prasiskverbimas ir pernaša per odą buvo atskiri rezultatai.

Plazmos ir viso kraujo negalima laikyti lygiaverčiais mėginiais

Visą kraują sudaro plazma ir kraujo ląstelės. Atliekant plazmos matavimus tiriama skystoji dalis, atskyrus ląsteles. Kai junginys pasiskirsto ląstelėse, nurodoma jo koncentracija priklauso nuo to, kurią dalį analizuoja laboratorija.

PROVAYBLUE skyrimo informacija parodo, kodėl perskaičiavimas pagal pastovų koeficientą yra nepatikimas. Viename klinikiniame vartojimo į veną tyrime koncentracijos kraujyje ir plazmoje santykis po penkių minučių buvo 5.1 ± 2.8, o po keturių valandų nusistovėjo ties 0.6. Šis santykis laikui bėgant keitėsi.

Toje pačioje preparato informacijoje nurodoma, kad prisijungimas prie plazmos baltymų in vitro siekia maždaug 94%. Tai apibūdina jungimąsi su baltymais laboratorinėmis sąlygomis. Tai nereiškia, kad 94% medžiagos nebuvo absorbuota ar kad į smegenis pateko pastovi likusi dalis. Bendra koncentracija plazmoje apima ir prisijungusį, ir neprisijungusį junginį.

Net vaistų sąveikos rezultatas gali priklausyti nuo mėginio. Vandeninio tirpalo vartojimo per burną tyrime chlorokvinas padidino metileno mėlynojo koncentraciją plazmoje, bet ne visame kraujyje. Praktinė pamoka – cituojant rezultatą išlaikyti informaciją apie mėginio tipą, o ne rinktis didžiausią procentą iš skirtingų tyrimų.

Patekimas į smegenis nepatvirtina naudos smegenims

Įrodymai, kad metileno mėlynasis gali pereiti kraujo ir smegenų barjerą, pagrindžia poveikio centrinei nervų sistemai tyrimus. Jie neparodo, koks kiekis pasiekia konkrečią žmogaus smegenų sritį ar ar tokia ekspozicija yra naudinga sergant liga.

Į funkcinio junglumo tyrimą vartojant per burną buvo įtraukti 28 sveiki suaugusieji; metileno mėlynasis lygintas su placebu naudojant MRT. Stebėjimai buvo susiję su smegenų aktyvumu ir junglumu, o ne su tiesioginiu cheminiu metileno mėlynojo kiekio smegenyse matavimu.

Atskirame vartojimo į veną tyrime su sveikais žmonėmis ir žiurkėmis eksperimento sąlygomis nustatytas smegenų kraujotakos ir medžiagų apykaitos rodiklių sumažėjimas. Šie rezultatai rodo, kad nereikėtų manyti, jog patekimas į smegenis būtinai didina jų energijos naudojimą. Jie taip pat neleidžia nuspręsti, ar vartojimas per burną yra pranašesnis už vartojimą į veną, nes tyrimuose naudotos skirtingos populiacijos, protokolai ir vertinamosios baigtys.

Patekimas į ląsteles per redukciją, reoksidaciją ir pasiskirstymą susijęs su kitu šio klausimo masteliu. Junginio patekimas į kultūroje auginamą ląstelę savaime neįrodo klinikinio veiksmingumo. Modelių skirtumai paaiškinami straipsnyje kaip skaityti metileno mėlynojo tyrimus.

Teiginiai apie vartojimą po liežuviu, į nosį, įkvepiant ir per odą

Vartojimas po liežuviu reiškia absorbciją per po liežuviu esančius audinius. Nurijus dalį skysčio, prisideda vartojimas per burną. Šiam straipsniui rasti šaltiniai nepatvirtina patikimo biologinio prieinamumo procento žmonėms vartojant po liežuviu ar įrodyto pranašumo prieš nurijimą. Nusidažymas po liežuviu neleidžia atskirti absorbcijos per gleivinę nuo ekspozicijos dėl nurytos medžiagos.

Vartojimas į nosį yra atskiras klausimas. Pirmiau aprašytame tyrime su žiurkėmis kontroliuojamomis sąlygomis, taikant anesteziją, buvo lašinami lašai į nosį. Elgesio ir audinių tyrimų rezultatai nepatvirtina, kokia dalis absorbuojama per nosies audinius, kokia dalis patenka tiesiai iš nosies į smegenis ar kaip veikia vartotojams skirtas purškalas. Tokiems teiginiams reikia konkrečiam vartojimo būdui skirtų koncentracijos matavimų ir tinkamų palyginamųjų priemonių.

Įkvėpimas per purkštuvą papildomai apima nuo prietaiso priklausantį aerozolio susidarymą ir jo nusėdimą kvėpavimo takuose. Bandomojo tyrimo ataskaitoje apie purkštuvo naudojimą po COVID nagrinėjami plaučių funkcijos ir aprūpinimo deguonimi rodikliai. Vien šios ataskaitos buvimas neleidžia perskaičiuoti ekspozicijos vartojant per burną ar į veną į vartojimą buitiniu purkštuvu. Deguonies drėkintuvas yra dar kitas prietaisas; nei vartojimo per burną tyrimai, nei šis bandomasis tyrimas nepagrindžia metileno mėlynojo pylimo į jo talpyklą. Nenaudokite per burną vartoti skirtų ar laboratorinių tirpalų kvėpavimo įrangoje.

Transderminis vartojimas reiškia pernašą per odą į sisteminę kraujotaką. Vietinio vartojimo preparate esantis metileno mėlynasis gali likti odoje. Eksperimentas su kiaulių oda parodo, kodėl šiuos procesus būtina matuoti atskirai. Kartu atlikti fototoksiškumo eksperimentai su vėžinėmis ląstelėmis taip pat nepatvirtina gydomojo poveikio naudojant žmonėms skirtą pleistrą ar kremą.

Maisto poveikiui reikia atskiro palyginimo

Tyrimas, atliktas nevalgius, parodo, kas vyko nevalgymo sąlygomis. Jis neįrodo, kad nevalgymas gerina absorbciją. Teiginiui apie maisto poveikį reikia palyginti vartojimą pavalgius ir nevalgius, naudojant tą pačią preparato formą ir atitinkamus ekspozicijos matavimus.

Registruotas LMTB maisto poveikio tyrimas susijęs su gimininga preparato forma, kurią registras skiria nuo metiltioninio chlorido. Jo aprašymas nėra maisto poveikio įprastam metileno mėlynojo tirpalui tyrimo rezultatas. Čia apžvelgti įrodymai nepagrindžia bendro teiginio, kad valgymas mažina absorbciją ar kad nevalgymas ją gerina.

Juntama poveikio pradžia, šlapimo spalva ir liežuvio nusidažymas negali pakeisti koncentracijos ir laiko matavimų. Klausimai apie išlikimo trukmę aptariami straipsnyje metileno mėlynojo pusinės eliminacijos laikas ir išlikimo trukmė. Klinikinis vartojimo būdo pasirinkimas taip pat priklauso nuo indikacijos ir injekciniams preparatams taikomų reikalavimų, o ne vien nuo biologinio prieinamumo.