Metileno mėlynasis ir pooperacinės pažinimo funkcijos: tyrimai su žmonėmis ir mechanizmai gyvūnų modeliuose

Vyresnio amžiaus žmonės po didelės operacijos kartais mąsto ne taip aiškiai kaip prieš ją. Artimieji tai pastebi. Gydytojai tai įvertina. Kyla klausimas, ar anestezijos laikotarpiu skiriamas metileno mėlynasis apsaugo smegenis. Į šį klausimą padeda atsakyti dviejų rūšių įrodymai, tačiau jie atskleidžia skirtingas jo dalis. Perioperacinis tyrimas su žmonėmis parodo, kas nutiko pacientams. Senų pelių modelis siūlo paaiškinimą, kaip apsauga galėtų veikti neuronų viduje. Vieni įrodymai neatstoja kitų.

Pirmiausia reikia atskirti dvi baigtis, kurios dažnai suplakamos.

Delyras ir išmatuotas pažinimo funkcijų pablogėjimas yra skirtingos sąvokos

Pooperacinis delyras yra ūmus, svyruojantis dėmesio ir sąmoningumo sutrikimas. Vieną valandą pacientas aiškiai suvokia aplinką, o kitą jau būna sutrikęs. Ligoninėse jis nustatomas prie paciento lovos naudojamomis vertinimo priemonėmis, tokiomis kaip 3D-CAM, paprastai daugiau nei kartą per dieną, nes vienkartinis vertinimas gali jo neatskleisti.

Pooperacinė kognityvinė disfunkcija yra kas kita. Tai standartizuotais testais išmatuotas rezultatų pablogėjimas, palyginti su paties paciento priešoperaciniu pradiniu lygiu, apimantis atmintį, dėmesį ir vykdomąsias funkcijas. Testavimas atliekamas po kelių dienų ar savaičių. Pacientui gali pasireikšti vienas sutrikimas be kito.

Šis skirtumas svarbus, nes abi baigtys matuojamos skirtingomis priemonėmis, skirtingu metu ir skirtingų vertintojų. Kai tyrime pateikiamos abi, vertinkite jas kaip du atskirus teiginius. Plačiau apie tokį tyrimų literatūros skaitymo būdą rašoma straipsnyje kaip skaityti metileno mėlynojo tyrimus.

Kaip buvo atliktas tyrimas su žmonėmis

Pagrindiniai duomenys apie žmones gauti iš atvirojo atsitiktinių imčių tyrimo Huashan ligoninėje, paskelbto žurnale Journal of Clinical Anesthesia 2021 metais. Į jį įtraukti 248 pacientai nuo 60 iki 80 metų, kuriems atliktos planinės didelės neširdinės operacijos, neįtraukiant neurochirurginių operacijų; tarp jų buvo krūtinės ląstos, ortopedinės, urologinės ir didelės pilvo operacijos. Pusei pacientų iš karto po anestezijos indukcijos per 60 minučių į veną sulašinta 2 mg/kg metileno mėlynojo dozė, praskiesta iki 50 mL. Kitai pusei pagal tokį patį grafiką sulašinta 50 mL fiziologinio tirpalo.

Delyras buvo pirminė vertinamoji baigtis. Vertintojai atliko patikrą naudodami 3D-CAM du kartus per dieną, tarp vertinimų palikdami bent šešias valandas, nuo 1 iki 5 pooperacinės dienos arba iki išrašymo, o teigiamus patikros rezultatus papildomai įvertino Memorial delyro vertinimo skale. Sumišimas poanestezinėje palatoje buvo registruojamas atskirai kaip pabudimo delyras. Pažinimo funkcijos buvo antrinė vertinamoji baigtis: standartizuotų testų rinkinys atliktas dieną prieš operaciją ir pakartotas maždaug 7 pooperacinę dieną, o pablogėjimas apibrėžtas kaip daugiau nei vieno standartinio nuokrypio rezultatų sumažėjimas bent dviejuose testuose. Tai ankstyvas pablogėjimas, dabar dažniausiai vadinamas uždelstu neurokognityviniu atsistatymu. Po trijų mėnesių tyrėjai atliko telefoninę patikrą naudodami TICS-m, tačiau prieš operaciją nebuvo nustatytas pradinis TICS-m rezultatas, su kuriuo būtų galima palyginti vėlesnį rezultatą.

Ankstyvieji rezultatai buvo palankesni metileno mėlynajam. Delyras pasireiškė 9 iš 124 metileno mėlynąjį gavusių pacientų (7.3 procento), palyginti su 30 iš 124 kontrolinės grupės pacientų (24.2 procento); koreguotas šansų santykis buvo 0.24, o 95 procentų pasikliautinasis intervalas – nuo 0.11 iki 0.53. Ankstyvas pažinimo funkcijų pablogėjimas pasireiškė 20 iš 124 (16.1 procento), palyginti su 49 iš 122 (40.2 procento). Pabudimo delyro dažnis poanestezinėje palatoje abiejose grupėse buvo panašus – maždaug 18 ir 23 procentai. Po trijų mėnesių telefoninės patikros rezultatai buvo beveik vienodi (medianos 34.5 ir 34.0), statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta.

Šiuos skaičius reikia vertinti kartu su jų ribotumais. Tyrimas buvo aiškiai įvardytas kaip atvirasis. Anesteziologai žinojo, kuriai grupei priskirtas pacientas, o metileno mėlynasis nuo trijų iki penkių dienų nudažo šlapimą melsvai žaliai, todėl pacientai ir vertintojai gali suprasti grupės paskyrimą. Tyrimas atliktas viename centre. Pažinimo funkcijų stebėjimas, turint tinkamai atliktus pradinius testus, truko maždaug savaitę; telefoninė patikra po trijų mėnesių negali parodyti pokyčio nuo pradinio lygio, nes pradinio telefoninės patikros rezultato nėra. Lentelėse pateiktų reiškinių, tokių kaip pykinimas, vėmimas ir svaigulys, dažnis abiejose grupėse buvo panašus, o nė vienam pacientui nepranešta apie serotonino sindromą ar kliniškai reikšmingą hemolizinę anemiją. Karščiavimas dažniau pasireiškė metileno mėlynojo grupėje (16 iš 124, palyginti su 3 iš 124). Kepenų funkcijos sutrikimų pasitaikė abiejose grupėse ir jie buvo susiję su hepatektomijos atvejais.

Ką papildo senų pelių modelis

Atskiras tyrimas su 18 mėnesių amžiaus pelėmis nagrinėja mechanizmą, o ne klinikinį klausimą. Keturiasdešimt penki C57BL/6J pelių patinai buvo suskirstyti į tris grupes po penkiolika: pirmoji gavo tik deguonį, antroji dvi valandas buvo veikiama 3 procentų sevoflurano, o trečioji patyrė tokį patį sevoflurano poveikį, tačiau prieš dvi valandas jai į pilvaplėvės ertmę buvo vieną kartą suleista 5 mg/kg metileno mėlynojo. Mokymasis ir atmintis vertinti Morriso vandens labirintu, o hipokampo audinyje tirta mitochondrijų forma ir jų dalijimąsi reguliuojantys baltymai.

Sevofluranas padidino proteazės SENP3 kiekį, pašalino mažą modifikuojantį baltymą (SUMO2/3) nuo dalijimosi reguliatoriaus Drp1, sukėlė mitochondrijų fragmentaciją ir pablogino labirinto užduoties rezultatus. Išankstinis metileno mėlynojo skyrimas pakeitė kiekvieną šios grandinės grandį priešinga kryptimi: sumažėjo Drp1 deSUMOilinimas, sumažėjo fragmentacija, pagerėjo atminties vertinimo rezultatai. Autoriai Drp1 SUMOilinimo būseną pateikia kaip jungiklį, susiejantį anestetiko poveikį su mitochondrijų pažeidimu ir pažinimo funkcijų pablogėjimu.

Tai konkretus, patikrinamas mechanizmas, dėl kurio tyrimo su žmonėmis rezultatas biologiniu požiūriu atrodo mažiau netikėtas. Tačiau svarbu įvertinti, ko šis modelis neatspindi. Tai buvo senos, bet kitais atžvilgiais sveikos pelės, kurioms taikyta tik anestezija, neatliekant operacijos ir nesant gretutinių ligų. Vaistas suleistas į pilvaplėvės ertmę likus dviem valandoms iki poveikio – tai išankstinio skyrimo schema, nepanaši į klinikinę infuziją po indukcijos. Įrodymai pelių hipokampo audinyje nepatvirtina, kad tas pats mechanizmas paaiškina rezultatą žmonėms.

Abu tyrimai greta

Antras, didesnis tyrimo protokolas aiškiau parodo, kur link juda ši tyrimų sritis. Registruotame kasos chirurgijos tyrime NCT04529265 buvo numatyti 314 pacientų nuo 55 iki 80 metų, dvigubas aklinimas, apimantis dalyvius ir baigčių vertintojus, bei dvi operacijos metu skiriamos dozės, iš viso 3 mg/kg. Pirminė vertinamoji baigtis buvo delyras hospitalizacijos metu, o antrinės – pažinimo funkcijos 7 dieną, uždegimo žymenys ir ilgesnis onkologinis stebėjimas. Registro įraše nurodyta, kad tyrimas baigtas 2024 metų gruodį, o jo rezultatai vėliau paskelbti žurnale Journal of Clinical Anesthesia 2026 metais. Prieš laikant atvirojo tyrimo išvadą galutinai patvirtintu teiginiu, verta atidžiai įvertinti būtent šį akląjį pakartotinį tyrimą.

Operacinės saugumo negalima perkelti į namų aplinką

Visi pirmiau aprašyti pažinimo funkcijų rezultatai gauti prižiūrint intraveninį vartojimą operacijos metu. Tokioje aplinkoje dirba anesteziologai, naudojama stebėsenos įranga, yra gaivinimui skirtų vaistų ir patikrinama, ar pacientas nevartoja sąveikaujančių vaistų. Nieko iš to negalima prilyginti geriamajam vartojimui namuose.

Svarbūs du konkretūs įspėjimai. Metileno mėlynasis slopina monoaminooksidazę, todėl jo derinimas su serotoninerginiais antidepresantais gali sukelti serotonino sindromą. Ši rizika injekcinio preparato skyrimo informacijoje nurodyta įrėmintame įspėjime; sąveikaujantys vaistai išsamiai aprašyti straipsnyje metileno mėlynojo sąveika su vaistais. Pacientams, kuriems nustatytas G6PD trūkumas, kyla hemolizės rizika. Mėlynas šlapimo ir odos nusidažymas, pats savaime nekenksmingas, taip pat yra priežastis, dėl kurios būsimuose tyrimuose aklinimui reikės skirti daugiau pastangų nei atvirajame tyrime. Bendrieji saugaus tvarkymo ir įsigijimo principai apibendrinti straipsnyje metileno mėlynojo saugumo pagrindai.

Esmė

Viename atvirajame tyrime su vyresnio amžiaus operuojamais pacientais po vienos operacijos metu į veną skirtos dozės nustatyta gerokai mažiau delyro ir ankstyvojo išmatuoto pažinimo funkcijų pablogėjimo atvejų. Po trijų mėnesių pažinimo funkcijos nesiskyrė, o patys autoriai atskleidė aklinimo trūkumus. Anestezijos modelis su senomis pelėmis pateikia nuoseklų mitochondrinį paaiškinimą, kaip tokia apsauga galėtų atsirasti. Vertinkite tai kaip du atskirus teiginius: klinikinį signalą, kurį dar turi patvirtinti aklasis pakartotinis tyrimas, ir mechanizmą, kurį dar reikia patvirtinti žmonėms. Skaitytojams, plačiau besidomintiems atminties rezultatais senstant, taip pat gali būti aktualus straipsnis metileno mėlynasis ir atmintis senstant.