Straipsnis
Metileno mėlynasis nuolatiniam išangės niežuliui: įrodymai ir ribotumai
Įsivaizduokite pacientą, kuris mėnesius išbandė apsauginius kremus, priešgrybelinius preparatus, steroidinius tepalus ir higienos įpročių pokyčius, tačiau išangės niežulys naktimis nesiliauja. Kolorektalinis chirurgas užsimena apie mėlyno dažiklio injekciją į odą aplink išangę. Dauguma skaitytojų įsivaizduoja odą padengiantį raminamąjį skystį, tarsi dar vieną vietinio poveikio kremą, suleistą adata. Tačiau aptariama procedūra grindžiama kitu principu. Ji pažeidžia smulkias jutiminių nervų galūnėles dermoje, kad nutrauktų niežėjimo ir kasymosi ciklą, o ją pagrindžiantys įrodymai apsiriboja nedideliu skaičiumi nekontroliuojamų chirurginių atvejų serijų, kurių stebėjimo trukmė nevienoda.
Šiame straipsnyje apžvelgiama ši literatūra. Aptariama, kaip atliekama specialistų procedūra, ką būtina atmesti prieš niežulį įvardijant idiopatiniu, ką nurodo du pagrindiniai šaltiniai ir kokių įrodymų trūksta. Norėdami daugiau sužinoti apie patį junginį, žiūrėkite, kaip metileno mėlynasis veikia ląstelių lygmeniu, o platesnį taikymo sričių sąrašą rasite patvirtintų ir tiriamų medicininių naudojimo būdų apžvalgoje.
Procedūra, o ne kremas
Metileno mėlynojo injekcija į odą arba iškart po ja, taikoma gydymui atspariam idiopatiniam išangės niežuliui, yra invazinė, gydytojo atliekama procedūra. Paskelbtuose protokoluose praskiestas metileno mėlynasis steriliomis sąlygomis suleidžiamas į pažeistos odos aplink išangę dermą, paprastai taikant vietinę nejautrą arba regioninę blokadą, pacientui gulint ant pilvo. Numatomas veikimo mechanizmas – cheminė paviršinių jutiminių nervų galūnėlių abliacija. Amerikos gaubtinės ir tiesiosios žarnos chirurgų draugija aprašo injekciją į pažeistą odą ir po ja ir įspėja, kad suleidus per arti paviršiaus kyla odos pažeidimo ar išopėjimo rizika.
Svarbūs trys skirtumai. Pirma, ant odos paviršiaus tepamas metileno mėlynasis nėra šiuose tyrimuose vertinta intervencija, o palyginamų įrodymų, kad jis galėtų pakeisti injekciją į odą, nėra. Antra, paskelbti protokolai nesuteikia pagrindo savarankiškai leistis injekcijas. Suleidimo gylio kontrolė yra esminis saugumo veiksnys: suleidus pernelyg paviršutiniškai kyla išopėjimo ir nekrozės rizika, o per giliai arba taikant nesterilią techniką – pūlinio ir anatominių struktūrų pažeidimo rizika. Trečia, Jungtinėse Valstijose parduodamas metileno mėlynojo injekcinis preparatas skirtas įgytai methemoglobinemijai gydyti leidžiant į veną, todėl jo leidimas į odą aplink išangę neatitinka patvirtintos indikacijos. Serotonerginius vaistus vartojantys skaitytojai taip pat turėtų susipažinti su įspėjimais apie serotonino sindromą ir vaistų sąveikas, kurie išsamiau aptariami toliau.
Pirmiausia diagnozė: dauguma niežulio atvejų turi priežastį
Pruritus ani, arba išangės niežulys, apibūdina simptomą, o ne vieną ligą. Gairėse antrinės priežastys skirstomos į anorektalines, dermatologines, infekcines, sistemines, dirginimo sukeltas ir psichogenines. Prieš niežulį įvardijant idiopatiniu, rekomenduojama surinkti anamnezę, atlikti anorektalinį ištyrimą su anoskopija ir tikslinius tyrimus. Italijos kolorektalinės chirurgijos draugijos praktikos rekomendacijose aprašomas šis ištyrimas, įskaitant pagal radinius pasirenkamus tepinėlius ar nuograndas, laboratorinius tyrimus, odos lopo mėginius ir biopsiją.
Dažnos priežastys, kurias reikia atmesti, yra hemorojus, įplėša, fistulė, odos ataugos, išmatų prasisunkimas ar nelaikymas, prolapsas ir karpos, taip pat kontaktinis dermatitas, kurį sukelia muilai, drėgnos servetėlės, kvapiosios medžiagos ir vietiškai naudojamos priemonės, drėgmė bei nepastebimas užteršimas išmatomis. Panašiai gali pasireikšti dermatologinės ligos: psoriazė, sklerozinė kerpligė ir lėtinė paprastoji kerpligė. Infekcinės priežastys apima Candida, dermatofitus, spalines, niežus ir lytiškai plintančias infekcijas. Sisteminės sąsajos apima diabetą, cholestazinę kepenų ligą, lėtinę inkstų ligą ir skydliaukės sutrikimus. Esant išliekantiems, netipiškiems ar išopėjusiems pažeidimams, būtina biopsija, kad būtų atmesta išangės intraepitelinė neoplazija arba ekstramamarinė Pageto liga. Injekcija svarstoma tik labai mažai pacientų grupei, kuriai, nepaisant šio ištyrimo ir konservatyvaus gydymo, išlieka stiprūs simptomai. Tokios pozicijos laikomasi ir ASCRS rekomendacijose pacientams.
Ką nustatė 2023 m. metaanalizė
Plačiausia apibendrinanti analizė yra Jia ir kolegų 2023 m. vienos grupės tyrimų metaanalizė, kurioje sujungti 7 tyrimų ir 225 pacientų duomenys. Po vienos injekcijos simptomai išnyko 76.1 procento pacientų (95 procentų pasikliautinasis intervalas nuo 64.9 iki 87.3), o po antros injekcijos šis rodiklis padidėjo iki 85.4 procento. Nurodyta remisija po vienų metų buvo 75.3 procento, po trejų metų – 77.3 procento, o po penkerių metų sumažėjo iki 24.0 procento.
Šiuos skaičius reikia vertinti atsargiai. Apibendrinti tyrimai buvo nekontroliuojamos serijos, apimančios laikotarpį nuo 1979 iki 2019 m., kuriose skyrėsi metodai, koncentracijos ir vertinimo kriterijai, o statistinis heterogeniškumas buvo didelis. Ilgalaikiai procentiniai rodikliai nėra gauti iš vienos penkerius metus stebėtos kohortos. Skirtingais laiko taškais duomenis pateikė skirtingi nedideli tyrimai, todėl penkerių metų rodiklis nėra tvirtai pagrįstas. Tipinės komplikacijos buvo laikinas mėlynas odos nusidažymas ir odos aplink išangę nejautrumas. Tarp aprašytų reiškinių buvo bakterinis odos ir poodžio uždegimas, hematoma, laikinas išmatų prasisunkimas, šlapimo susilaikymas, paviršinis pūlinys ir ilgai išliekantys pakitę jutimai. Svarbu tai, kad istorinė Eusebio ir kolegų (1990) serija, kurioje aprašyta odos nekrozė, nepateko tarp septynių apibendrintų tyrimų, todėl raminantys metaanalizės teiginiai apie saugumą nereiškia, kad nekrozės niekada nebuvo. Mūsų metileno mėlynojo saugumo profilio santraukoje šie reiškiniai aptariami platesniame kontekste.
Ką nustatė didžiausias atskiras tyrimas
Didžiausias atskiras tyrimas yra Kim ir kolegų 2019 m. retrospektyvinė perspektyviai kaupiamos duomenų bazės analizė. Iš 362 pacientų, kurie kreipėsi dėl išangės niežulio, 259 būklė pagerėjo taikant konservatyvų gydymą, o likusiems 103, kuriems išliko stiprūs gydymui atsparūs simptomai, buvo suleista injekcija į odą. Pagal protokolą 5 mL 1 procento metileno mėlynojo pradinio tirpalo buvo sumaišyta su 15 mL 1 procento lidokaino, gaunant 20 mL injekcinio mišinio, kurio galutinė koncentracija buvo maždaug 0.25 procento. Jis suleistas taikant balninę nejautrą. Šis skirtumas tarp pradinės ir galutinės koncentracijos kartojasi literatūroje: straipsniuose nurodomas 1 procentas dažnai reiškia pradinį tirpalą, o ne iš tikrųjų suleistą praskiestą mišinį.
Po šešių savaičių 87 iš 96 stebėtų pacientų (90.6 procento) būklė įvertinta kaip pagerėjusi. Aštuoniems pacientams vėliau atlikta pakartotinė injekcija, iš jų penkių būklė pagerėjo. Po trejų metų 53 iš 62 pacientų, kuriuos buvo galima įvertinti ilgalaikio stebėjimo metu (85.5 procento), būklė buvo pagerėjusi, o tarp 53 pacientų, kuriems pradinis gydymas padėjo, 4 (7.5 procento) patyrė atkrytį. Šiuos skaičius riboja pacientų iškritimas iš stebėjimo: trejų metų duomenys buvo gauti tik iš 62 iš pradinių 103 pacientų. Po šešių savaičių mėlynas odos nusidažymas išliko 84 iš 96 pacientų (87.5 procento); paprastai maždaug po keturių savaičių jis išblukdavo iki mažų taškinių plotelių. Hematoma atsirado 6 iš 62 pacientų (9.7 procento) ir išnyko savaime. Autoriai nurodė, kad jų kohortoje nebuvo išmatų prasisunkimo, bakterinio odos ir poodžio uždegimo, nekrozės ar pūlinio atvejų.
Tyrimų kokybės ir stebėjimo lentelė
Toliau pateikta lentelė yra pagrindinis šios apžvalgos duomenų šaltinis. Žvaigždute pažymėtos koncentracijos yra apskaičiuotos galutinio mišinio koncentracijos, nes keliuose straipsniuose nurodyta tik pradinio tirpalo koncentracija.
| Tyrimas | Tyrimo planas ir pacientai | Injekcijos protokolas | Stebėjimas | Veiksmingumas ir atkryčiai | Nepageidaujamos baigtys |
|---|---|---|---|---|---|
| Wolloch ir Dintsman, 1979 | Atvejų serija, n=9 | Apie 10–15 mL 1% tirpalo, po oda | Nuo 3 iki 15 mėnesių | Po pirmos injekcijos pagerėjo 8 iš 9; po pakartotinės – 9 iš 9 | Maždaug vieną dieną trukęs karščiavimas, 1 iš 9 |
| Eusebio, Graham ir Mody, 1990 | Atvejų serija, n=23 | Iki 30 mL 0.5% tirpalo, infiltracija į odą | Pacientai, kuriems gydymas padėjo, stebėti ilgiau nei 12 savaičių, kai kurie – iki 9 metų | Pradinis visiškas arba dalinis atsakas 21 iš 23; ilgiau stebint atkrytis 4 iš 18 pacientų, kuriems gydymas padėjo (22%) | Viso odos storio nekrozė, 3 iš 23 (13%), reikėjo pašalinti negyvus audinius |
| Farouk ir Lee, 1997 | Perspektyvinė serija, n=6 | 10 mL 1% pradinio tirpalo su anestetiku ir fiziologiniu tirpalu, galutinė koncentracija apie 0.44%* | Mediana 3 metai, intervalas nuo 2 iki 5 | Ryškus pradinis pagerėjimas 5 iš 6; kumuliacinis atkryčių dažnis apie 20% po 1 metų, 40% po 2 metų, 60% po 3 metų | Šlapimo susilaikymas, paviršinis pūlinys, laikinas išmatų nelaikymas – kiekvienas reiškinys 1 iš 6 |
| Botterill ir Sagar, 2002 | Perspektyvinė serija, n=25 | 5 mL 1% pradinio tirpalo su lignokainu ir hidrokortizonu, galutinė koncentracija apie 0.25%* | Mediana 11 mėnesių, intervalas nuo 2 iki 25 | Po vienos injekcijos simptomų neturėjo 16 iš 25; po pakartotinės – 22 iš 25 (88%) | Laikinas išmatų prasisunkimas, 1 iš 25, apie 2 dienas |
| Mentes ir kt., 2004 | Perspektyvinis nerandomizuotas tyrimas, n=30 | Apie 15 mL 1% galutinės koncentracijos tirpalo, gauto maždaug 1:1 praskiedus 2% pradinį tirpalą, į odą ir paviršutiniškai po oda | Daugumai 12 mėnesių; nuo 5 iki 24 mėnesių | Po 1 mėnesio simptomų neturėjo 24 iš 30; po pakartotinio gydymo – apie 28 iš 30; po 12 mėnesių – 23 iš 30; atkrytis apie 5 iš 28 (18%) | Savaime praėjęs bakterinis odos ir poodžio uždegimas, 2 iš 30 (7%) |
| Sutherland, Faragher ir Frizelle, 2009 | Perspektyvinė vieno chirurgo serija, n=49 | 10 mL 1% pradinio tirpalo su bupivakainu, adrenalinu ir metilprednizolonu, galutinė koncentracija apie 0.32%* | Daugiausia po 4 ir 8 savaičių | Pagerėjimas 47 iš 49 (96%); visiškas simptomų išnykimas po vienos injekcijos 28 iš 49, po pakartotinės – 32 iš 49 (65%) | Pakitęs gebėjimas sulaikyti išmatas 7 iš 49 (14%), atsistatė per maždaug 10 dienų–6 savaites; varginantis jutimų susilpnėjimas 2 iš 49 (4%) |
| Samalavicius ir kt., 2012 | Perspektyvinė serija, n=10 | Nurodyta 15 mL 1% tirpalo, į odą | Mediana 47 mėnesiai, intervalas nuo 29 iki 60 | Per 4 savaites simptomai išnyko 10 iš 10; ilgai stebint atkrytis 8 iš 10 (80%) | Laikinas nejautrumas ir odos nusidažymas; patinimas iki maždaug 2 mėnesių; nekrozės atvejų nenurodyta |
| Kim, Kim ir Lee, 2019 | Retrospektyvinė perspektyviai kaupiamos duomenų bazės analizė, n=103 gydyti | 5 mL 1% pradinio tirpalo su 15 mL 1% lidokaino, galutinė koncentracija apie 0.25%* | 6 savaitės (96 iš 103) ir 3 metai (62 iš 103) | Po 6 savaičių pagerėjo 87 iš 96 (91%); po 3 metų pagerėjo 53 iš 62 (86%); atkrytis 4 iš 53 pacientų, kuriems gydymas padėjo (8%) | Odos nusidažymas po 6 savaičių 84 iš 96 (88%); hematoma 6 iš 62 (10%); nebuvo išmatų prasisunkimo, bakterinio odos ir poodžio uždegimo, nekrozės ar pūlinio |
Visose eilutėse matoma panaši tendencija. Ankstyvo atsako rodikliai paprastai aukšti, tačiau atkryčių įverčiai labai priklauso nuo to, kiek laiko pacientai stebimi ir kiek jų lieka stebėjime. Samalavicius nurodė 100 procentų ankstyvą simptomų išnykimą, tačiau vėliau, kai stebėjimo trukmės mediana buvo 47 mėnesiai, atkrytis pasireiškė 80 procentų pacientų; Kim nurodė mažesnį nei 8 procentų atkryčių dažnį po trejų metų tarp pacientų, kuriems gydymas padėjo ir kurie liko stebėjime. Dėl mažų imčių, pakartotinių injekcijų, skirtingų vertinimo kriterijų ir pacientų iškritimo tiesioginis palyginimas yra nepatikimas.
Ribotumai, kuriuos skaitytojas turėtų prisiminti
Šios procedūros nepagrindžia nė vienas randomizuotas tyrimas. Visi pirmiau pateikti veiksmingumo įverčiai gauti iš nekontroliuojamų serijų arba retrospektyvinės kohortos, todėl placebo atsako, regresijos vidurkio link ir kartu taikytų higienos priemonių poveikio negalima atskirti nuo gydymo poveikio. Protokolai skiriasi injekcijos sluoksniu, tūriu, koncentracijos pateikimu, anestetiko priemaiša ir steroidų naudojimu, todėl standartizuotos dozės nėra: lyginkite galutinių mišinių koncentracijas, o ne pradinio tirpalo etiketes. Serijos, apimančios nuo 6 iki 103 pacientų, negali nustatyti retų reiškinių, tokių kaip padidėjęs jautrumas ar sisteminės reakcijos, dažnio, o daugumoje tyrimų vėlyvų atkryčių stebėjimas yra nepilnas.
Ankstesnius nekrozės atvejus būtina įvardyti aiškiai. 1990 m. Eusebio serijoje 3 iš 23 pacientų išsivystė viso odos storio nekrozė, dėl kurios reikėjo pašalinti negyvus audinius. Nuo to laiko technika keitėsi: pradėti naudoti labiau praskiesti galutiniai mišiniai, o injekcijos atliekamos į odą, ne į gilesnius sluoksnius. Vėlesnėse serijose aprašomos lengvesnės komplikacijos, tačiau istorinis įvykis lieka duomenų dalimi ir ragina šios procedūros nesiimti lengvabūdiškai.
Įspėjimai apie sisteminį vaisto poveikį iš esmės taip pat aktualūs. Dabartinėje metileno mėlynojo injekcinio preparato skyrimo informacijoje pateiktas rėmeliu išskirtas įspėjimas apie galimai mirtiną serotonino sindromą vartojant kartu su serotonerginiais vaistais ir opioidais, nurodyti pranešimai apie anafilaksiją ir kontraindikacijos esant G6PD stokai bei sunkiam padidėjusiam jautrumui tiazino dažikliams. Šie įspėjimai daugiausia grindžiami sisteminiu vartojimu leidžiant į veną, o sisteminė ekspozicija po injekcijos aplink išangę kiekybiškai įvertinta menkai, todėl negalima manyti, kad jie neaktualūs. Prieš bet kokią procedūrą su metileno mėlynuoju informuokite apie visus vartojamus antidepresantus, opioidus ir apie tai, ar jums nustatyta G6PD stoka.
Kas galėtų tai aptarti su gydytoju
Galimų kandidatų grupė siaura: tai žmonės, kuriems idiopatinis niežulys išlieka ištyrus antrines priežastis ir nepadėjus konservatyvioms priemonėms, o simptomai tokie stiprūs, kad odos nusidažymas, nejautrumas ir nedidelė infekcijos ar išmatų sulaikymo sutrikimo rizika laikomi priimtinu kompromisu. Atsineškite simptomų eigą, ankstesnių gydymo būdų sąrašą su datomis, tyrimų išvadas, įskaitant anoskopiją ir bet kokią biopsiją, bei visą vaistų sąrašą. Naudingi klausimai pateikti mūsų klausimų gydytojui apie metileno mėlynąjį sąraše. Nesikreipkite dėl injekcijos į specialistą, kuris praleidžia diagnostinį ištyrimą, ir niekada nebandykite injekcijos atlikti patys.