Straipsnis
Metileno mėlynasis ir širdies sveikata: audinių tyrimai, gyvūnų modeliai ir klinikinis kontekstas
Per tą pačią savaitę skaitytojas aptinka du teiginius. Viename teigiama, kad metileno mėlynasis gerina mitochondrijų kvėpavimą diabetu sergančių žiurkių širdyse. Kitame – kad jis naudojamas ligoninėse širdies operacijų metu ir aplink jas. Natūraliai kyla išvada, kad metileno mėlynasis naudingas širdžiai esant širdies nepakankamumui arba bendrai širdies apsaugai.
Ši išvada suplaka tris skirtingas sąvokas. Pirmoji – biocheminis poveikis izoliuotų mitochondrijų viduje. Antroji – audinio cheminės sudėties pokytis už organizmo ribų. Trečioji – klinikinė paciento baigtis, pavyzdžiui, mažiau simptomų, retesni apsilankymai ligoninėje arba ilgesnis išgyvenamumas. Kiekvienam lygmeniui būdingi savi veikimo principai. Vieno lygmens rezultatas automatiškai nepersikelia į kitą.
Šiame straipsnyje šie lygmenys atskiriami. Apžvelgiami širdies mitochondrijų tyrimai, žmogaus širdies ir kraujagyslių audinių tyrimai, tyrimai su gyvais gyvūnais ir atskiras naudojimo ligoninėje kontekstas, kuriame metileno mėlynasis veikia kraujotaką.
Širdies tyrimų įrodymų matrica
Ši lentelė – pagrindinis temos orientyras. Joje atskiriami izoliuotų audinių preparatai, gyvi gyvūnai ir klinikinės situacijos, nes jie padeda atsakyti į skirtingus klausimus.
| Įrodymų lygmuo | Kas tirta | Kas pasikeitė | Ko tai nepagrindžia |
|---|---|---|---|
| Izoliuotos diabetu sergančių ir sveikų žiurkių širdies mitochondrijos | Ūminis 0.1 mikromolinės koncentracijos metileno mėlynojo pridėjimas prie mitochondrijų, aprūpintų I arba II komplekso substratais | Deguonies suvartojimas padidėjo naudojant abiejų tipų substratus. Vandenilio peroksido išsiskyrimas padidėjo naudojant I komplekso substratus ir sumažėjo naudojant sukcinatą, II komplekso substratą. Kalcio sulaikymas nepasikeitė. | Tai nerodo geresnės gyvo paciento širdies siurbimo funkcijos, mažesnių simptomų ar ilgesnio išgyvenamumo. Preparatas neturi vainikinės kraujotakos, kraujospūdžio reguliavimo, inkstų, nervų ar vaistų sąveikų. |
| Gyvos diabetu sergančios žiurkės širdis, ilgalaikis dozavimas | Metileno mėlynasis po 10 mg vienam kg per parą, atliekant echokardiografiją, hemodinaminį tyrimą, respirometriją ir proteomiką | Padidėjo NADH oksidacija, NAD kiekis ir sirtuino 3 aktyvumas, o lizino acetilinimas sumažėjo 83 vietose, išsidėsčiusiose 34 mitochondrijų baltymuose. Pakito riebalų rūgščių oksidacija, o diabetu sergančių gyvūnų širdies funkcija pagerėjo. Pats su diabetu susijęs I komplekso defektas nebuvo pašalintas. | Tai nepagrindžia žmonių širdies nepakankamumo gydymo metileno mėlynuoju. Rūšis, diabeto modelis, dozė ir pakaitiniai vertinamieji rodikliai neleidžia tiesiogiai pritaikyti rezultatų žmonių širdies nepakankamumui. |
| Žmogaus širdies ir kraujagyslių riebalinis audinys, ex vivo | Epikardinis ir perivaskulinis riebalinis audinys iš 25 širdies nepakankamumu sergančių pacientų, kuriems atliekama širdies operacija, 24 valandas inkubuotas su 0.1 mikromolinės koncentracijos metileno mėlynuoju | Aptiktos abi monoaminooksidazės izoformos, daugiausia MAO-A. Metileno mėlynasis sumažino MAO raišką ir reaktyviųjų deguonies formų kiekį. Pridėtas serotoninas per MAO-A padidino vandenilio peroksido kiekį, o metileno mėlynasis iš dalies slopino šį padidėjimą. | Audinio tyrimas už organizmo ribų nėra gydymo tyrimas. Jis nerodo, kad metileno mėlynojo vartojimas gerina skilvelių funkciją ar klinikines baigtis. |
| Gyvi sąmoningi šunys fizinio krūvio metu | Įsotinamoji naujojo metileno mėlynojo dozė ir nepertraukiama infuzija fizinio krūvio ant bėgtakio metu, palyginti su fiziologiniu tirpalu | Arteriniame kraujyje sumažėjo laktato ir piruvato santykis, rodantis oksidacijos ir redukcijos pusiausvyros pokytį, tačiau minutinis širdies tūris, širdies susitraukimų dažnis, kontraktilumas, arterinis kraujospūdis ir katecholaminų atsakas fizinio krūvio metu nepasikeitė. | Tai nepagrindžia geresnio fizinio pajėgumo ar širdies veiklos dėl oksidacijos ir redukcijos pusiausvyros pokyčio. Šunys neturėjo klinikinio širdies nepakankamumo. |
| Hemodinaminės situacijos ligoninėje | Intraveninis metileno mėlynasis esant vazoplegijai po širdies operacijos, kaip papildoma septinio šoko gydymo priemonė ir pagal patvirtintą įgytos methemoglobinemijos gydymo indikaciją | Tam tikrais vazodilatacinio šoko atvejais gali padidėti vidutinis arterinis kraujospūdis ir kraujagyslių pasipriešinimas bei sumažėti vazopresorių poreikis. Esant methemoglobinemijai sumažėja methemoglobino kiekis ir atkuriamas deguonies pernešimas. | Ūminis intraveninis kraujospūdžio ar deguonies pernešimo palaikymas nėra lėtinio geriamojo vainikinių arterijų ligos, aterosklerozės ar širdies nepakankamumo gydymo įrodymas. Skiriasi vartojimo būdas, dozė, trukmė ir liga. |
Pirmiausia perskaitykite paskutinį stulpelį. Jame pateikiama mąstymo modelio pataisa, kurios trūksta daugumoje metileno mėlynojo poveikį širdžiai aptariančių tekstų.
Ką rodo izoliuotos širdies mitochondrijos
Diabetinės širdies tyrime tirtos mitochondrijos, išskirtos iš sveikų žiurkių ir žiurkių, kurioms diabetas sukeltas streptozotocinu. Didelės skiriamosios gebos respirometrija matuotas deguonies suvartojimas. Fluorescenciniais metodais matuotas vandenilio peroksidas ir kalcio apykaita.
Svarbus netikėtas rezultatas – priklausomybė nuo substrato. Naudojant glutamatą ir malatą, kurie aprūpina I kompleksą, metileno mėlynasis padidino kvėpavimą, bet kartu padidino vandenilio peroksido išsiskyrimą. Naudojant sukcinatą, kuris aprūpina II kompleksą, jis padidino kvėpavimą ir sumažino vandenilio peroksido kiekį. Taigi apibūdinimas „antioksidantas“ neaprėpia viso jo veikimo. Ar reaktyviųjų deguonies formų kiekis didėja, ar mažėja, priklauso nuo aktyvaus kvėpavimo kelio ir kofermento Q oksidacijos bei redukcijos būsenos.
Susijęs tyrimas su diabetu sergančiomis žiurkėmis padeda išsamiau paaiškinti mechanizmą. Metileno mėlynasis veikia kaip alternatyvus elektronų pernešiklis. Jis padeda oksiduoti NADH į NAD, todėl padidėja mitochondrijų deacetilazės sirtuino 3 aktyvumas. Šis fermentas pašalina acetilo grupes nuo mitochondrijų baltymų lizino liekanų. Proteomikos tyrimu nustatytas mažesnis riebalų rūgščių pernašos ir oksidacijos, trikarboksirūgščių ciklo, elektronų pernašos, aminorūgščių apykaitos ir pernašos baltymų acetilinimas. Gydytų diabetu sergančių žiurkių širdies funkcija pagerėjo, nors pagrindinis I komplekso defektas išliko.
Tai vertinkite kaip elektronų nukreipimą kitu keliu, o ne vien radikalų neutralizavimą. Mitochondrijų elektronų pernašos vadove ši elektronų nukreipimo idėja aptariama platesniame grandinės kontekste. Tai tebėra audinių lygmens paaiškinimas, o ne gydymo nurodymas.
Ką papildo žmogaus širdies audinių tyrimas ir ko jis negali parodyti
Žmogaus audinių tyrimas priartėja vienu žingsniu prie pacientų, tačiau netampa gydymo tyrimu. Chirurgai iš širdies nepakankamumu sergančių pacientų paėmė epikardinio riebalinio audinio, esančio tiesiai ant širdies, ir perivaskulinio riebalinio audinio, supančio kraujagysles. Laboratorijoje mėginiai vieną parą buvo inkubuojami su mažos koncentracijos metileno mėlynuoju.
Abiejuose audiniuose buvo monoaminooksidazės fermentų raiška, daugiausia MAO-A formos. Šie fermentai gali vietiškai gaminti reaktyviąsias deguonies formas. Metileno mėlynasis sumažino MAO raišką ir oksidacinio streso rodiklius. Tyrėjams pridėjus serotonino, MAO-A substrato, vandenilio peroksido kiekis padidėjo. Metileno mėlynasis iš dalies slopino šį padidėjimą.
Tai svarbu, nes riebalinis audinys aplink širdį ir kraujagysles dabar laikomas aktyviu uždegiminių ir oksidacinių signalų šaltiniu sergant kardiometabolinėmis ligomis, o ne inertišku užpildu. Tyrimas parodo tikėtiną metileno mėlynojo poveikį šioje srityje, tiriant tikrą žmogaus audinį.
Tačiau riba išlieka. Dvidešimt penki chirurginiai mėginiai, paveikti už organizmo ribų 24 valandas, negali parodyti, kad nurytas metileno mėlynasis pasiekia šią audinių sritį veiksminga koncentracija, saugiai joje išlieka, keičia širdies funkciją ar baigtis. Bendrieji principai, paaiškinantys šią ribą, pateikiami straipsnyje kaip vertinti metileno mėlynojo tyrimus.
Ką rodo fizinio krūvio tyrimas su gyvais gyvūnais
Tyrimas su šunimis vertingas daugiausia dėl neigiamo rezultato. Sąmoningi šunys bėgo ant bėgtakio dviem krūvio lygiais. Viena grupė gavo fiziologinio tirpalo. Kita gavo įsotinamąją metileno mėlynojo dozę ir nepertraukiamą infuziją. Trečioji gavo metileno mėlynojo be fizinio krūvio.
Metileno mėlynasis iš tiesų sumažino arterinio kraujo laktato ir piruvato santykį – rodiklį, susijusį su NADH ir NAD pusiausvyra. Ramybės būsenos minutinis širdies tūris, širdies susitraukimų dažnis, kraujospūdis ir kontraktilumo rodikliai pakito nedaug. Fizinio krūvio metu minutinis širdies tūris padvigubėjo, o viso organizmo deguonies suvartojimas padidėjo nuo trijų iki keturių kartų tiek fiziologinio tirpalo, tiek metileno mėlynojo grupėje. Metileno mėlynasis nepakeitė ryšio tarp minutinio širdies tūrio ir deguonies suvartojimo.
Kalbant apie skirtingus lygmenis, oksidacijos ir redukcijos pusiausvyra pakito, o širdies siurbimo funkcija – ne. Biocheminis pokytis nebūtinai keičia bendrą organizmo atsaką, pavyzdžiui, minutinį širdies tūrį fizinio krūvio metu. Šis atskyrimas tiesiogiai svarbus vertinant teiginius, kad geresni mitochondrijų rodikliai būtinai reiškia stipresnę širdį fizinės veiklos metu.
Naudojimas ligoninėje skiriasi nuo ilgalaikio gydymo
Ligoninėse intraveninis metileno mėlynasis naudojamas trimis aplinkybėmis, kurios skamba kaip susijusios su širdimi, tačiau jose nagrinėjami skirtingi klausimai.
Pirma, vazoplegija po širdies operacijos reiškia didelį kraujagyslių tonuso sumažėjimą, nepaisant pakankamos širdies siurbimo funkcijos. Tyrimuose paprastai naudota maždaug 1.5–2 mg vienam kg intraveninė dozė, skiriama viena infuzija. Pasikartojantis rezultatas – didesnis vidutinis kraujospūdis ir kraujagyslių pasipriešinimas bei mažesnis vazopresorių poreikis, tačiau be nuoseklaus minutinio širdies tūrio padidėjimo. Išsami tyrimų apžvalga pateikiama vazoplegijos ir septinio šoko įrodymų puslapyje.
Antra, papildomam septinio šoko gydymui naudojamos įvairios intraveninės schemos, įskaitant 2023 m. schemą, kai 100 mg buvo infuzuojama per šešias valandas kasdien, iš viso skiriant tris dozes. Laiko iki vazopresorių nutraukimo mediana sumažėjo nuo 94 iki 69 valandų, o mirtingumas ir dirbtinės plaučių ventiliacijos trukmė buvo panašūs. Vėlesnės jungtinės analizės rodo galimą trumpalaikio mirtingumo sumažėjimo signalą, tačiau įrodymų patikimumą vertina kaip mažą ir priklausomą nuo tyrimų atrankos. Labiau pagrįstas teiginys yra mažesnis vazopresorių poreikis, o ne įrodytas išgyvenamumo pagerėjimas.
Trečia, įgyta methemoglobinemija yra patvirtinta intraveninio vartojimo indikacija; paprastai skiriama 1 mg vienam kg intraveninė dozė, prireikus ją pakartojant vieną kartą. Šiuo atveju metileno mėlynasis atkuria hemoglobino funkciją ir deguonies tiekimą. Simptomai krūtinėje palengvėja todėl, kad pagerėja deguonies pernešimas, o ne todėl, kad metileno mėlynasis pertvarko širdį.
Nė vienu iš šių atvejų netiriamas kasdienis geriamasis metileno mėlynojo vartojimas lėtiniam širdies nepakankamumui, vainikinių arterijų ligai gydyti ar profilaktikai. Dabartiniuose širdies nepakankamumo ir vainikinių arterijų ligos gydymo algoritmuose jis nenurodomas kaip rekomenduojama ilgalaikio gydymo priemonė. Kraujospūdžio tyrimų duomenų apžvalgoje taip pat atskiriami vartojimo būdas ir aplinkybės vertinant kraujagyslių tonusą: intraveninis kraujospūdžio atsakas šoko metu neleidžia numatyti namuose matuojamo kraujospūdžio atsako į geriamąjį produktą.
Bet kuriai būsimai teiginių apie lėtines ligas apžvalgai reikėtų atsitiktinių imčių tyrimų duomenų apie simptomus, funkciją, hospitalizavimą ir saugumą taikant konkrečią geriamojo vartojimo schemą, o ne dar vieno mitochondrijų tyrimo.
Saugumo klausimai, kuriuos širdies ligomis sergantys skaitytojai turėtų išsiaiškinti pirmiausia
Širdies ligomis sergantys pacientai dažnai vartoja kelis tarpusavyje sąveikaujančius vaistus. Prieš optimistiškai vertinant veikimo mechanizmus, būtina patikrinti tris saugumo aspektus.
Pirma, metileno mėlynasis yra stiprus monoaminooksidazės inhibitorius. Intraveninio preparato informacijoje pateikiamas įrėmintas įspėjimas dėl serotonino sindromo vartojant kartu su SSRI, SNRI, MAO inhibitoriais ir keliais opioidais. Simptomai apima sujaudinimą, sumišimą, karščiavimą, prakaitavimą, nestabilų širdies susitraukimų dažnį ar kraujospūdį, tremorą, rigidiškumą ir klonusą. Širdies ligomis sergantys pacientai turėtų gydytojui arba vaistininkui pateikti visą vartojamų vaistų sąrašą ir neturėtų savarankiškai nutraukti antidepresantų ar vaistų nuo skausmo vartojimo.
Antra, gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės stoka yra kontraindikacija, nes metileno mėlynasis gali sukelti sunkią hemolizę. Normalus pulsoksimetro rodmuo negali atmesti šios rizikos. Metileno mėlynasis taip pat gali iškraipyti pulsoksimetro ir kai kurių anestezijos stebėjimo prietaisų rodmenis – tai viena iš priežasčių, kodėl naudojant jį ligoninėje pacientas stebimas.
Trečia, samprotavimas apie biocheminius kelius nėra dozavimo vadovas. Nitratai veikia per azoto monoksidą ir ciklinį GMP. Eksperimentuose metileno mėlynasis gali slopinti azoto monoksido sukeltą kraujagyslių atsipalaidavimą, tačiau tai nerodo, kad jis gali saugiai neutralizuoti nitrato poveikį ar pakeisti paskirtus vaistus širdžiai. Tarp vartojant intraveninį metileno mėlynąjį užfiksuotų kraujospūdžio poveikių yra ir hipertenzija, ir hipotenzija, taip pat tachikardija bei aritmijos, todėl stebėjimas svarbus.
Praktinė taisyklė paprasta. Audinių ir gyvūnų tyrimų rezultatai yra pagrindas atlikti kruopščius klinikinius tyrimus, o ne savarankiškai gydyti širdies ligą. Kiekvienas, turintis širdies nepakankamumą, vainikinių arterijų ligą, aritmiją ar širdies prietaisą, turėtų bet kokį metileno mėlynojo vartojimą ar poveikį aptarti su kardiologų komanda, užfiksavęs produktą, koncentraciją, kiekį, vartojimo būdą, laiką ir simptomus.