Metileno mėlynasis ifosfamido sukeltai encefalopatijai: įrodymų apžvalga

Ifosfamidas yra vienas pagrindinių onkologijoje naudojamų alkilinančių vaistų, skiriamas sarkomai, limfomai, gimdos kaklelio vėžiui, plaučių vėžiui ir kitoms ligoms gydyti. Nedidelei daliai pacientų jis sukelia nerimą keliančią būklę: praėjus kelioms valandoms ar dienoms nuo infuzijos pradžios, pacientas tampa sumišęs, sujaudintas, mieguistas, kartais pasireiškia aiškūs psichozės požymiai arba jis nebereaguoja. Vaizdiniai tyrimai paprastai pakitimų nerodo. Nutraukus vaisto vartojimą, daugeliu atvejų ši būklė per kelias dienas praeina. Onkologai ją vadina ifosfamido sukelta encefalopatija, o jos nenuspėjamumas paaiškina, kodėl 1990-aisiais paskelbtas pranešimas apie ją pašalinusį mėlyną dažiklį ligoninių skyriuose aptariamas iki šiol.

Šiame straipsnyje nagrinėjamas konkretus klausimas. Ar metileno mėlynasis gydo šią encefalopatiją arba padeda jos išvengti ir kiek tvirti yra įrodymai? Trumpai tariant, pranešimai apie skubaus gydymo rezultatus įspūdingi, tačiau įrodymai silpni, o profilaktikos duomenys dar silpnesni. Šis skirtumas svarbus, nes tai skubiai ligoninėje priimamas sprendimas, o ne namuose pasirenkamas maisto papildas.

Kaip pasireiškia encefalopatija

Simptomai paprastai prasideda ifosfamido infuzijos metu arba netrukus po jos: dezorientacija, neramumas, haliucinacijos, mieguistumas, kartais traukuliai ar koma. EEG dažnai rodo difuzinį aktyvumo sulėtėjimą. Rizika didėja skiriant didesnes dozes, atliekant greitą infuziją, esant sutrikusiai inkstų funkcijai, mažam albumino kiekiui, ankstesnėms smegenų ligoms ir kartu vartojant slopinančius vaistus. Dauguma epizodų praeina per vieną–tris dienas taikant vien palaikomąjį gydymą, nors pasitaiko sunkių ar užsitęsusių atvejų, o pakartotinis ifosfamido skyrimas gali sukelti naują epizodą.

Prieš skaitant bet kurį pranešimą apie metileno mėlynąjį, būtina suprasti šią natūralią ligos eigą. Antrą sumišimo dieną skirtas vaistas, po kurio trečią dieną pacientas pasveiko, galėjo neturėti jokio poveikio. Kiekvieną toliau pateiktą teiginį reikia vertinti atsižvelgiant į savaiminį pasveikimą.

Kaip kilo metileno mėlynojo naudojimo idėja

1994 m. Berno tyrėjų grupė pranešė, kad ifosfamidu gydomų pacientų šlapimo tyrimų rezultatai priminė retą paveldimą mitochondrijų elektronų pernašos sutrikimą: nustatytas glutaro rūgšties ir sarkozino perteklius. Trumpame „Lancet“ pranešime taip pat aprašytas greitas encefalopatijos išnykimas paskyrus metileno mėlynojo. Vėlesnėje mechanizmų apžvalgoje pasiūlytas ne vienas mechanizmas, o trys kartu veikiantys mechanizmai.

Pirma, ifosfamidas kepenyse skaidomas susidarant dideliems chloretilamino kiekiams. Šis jungiasi su cisteinu ir sudaro sieros turintį ciklinį junginį, vadinamą tializino ketiminu. Šis junginys slopina mitochondrijų kvėpavimo grandinės flavoproteinus ir blokuoja normalią NADH oksidaciją. Metileno mėlynasis, kaip alternatyvus elektronų akceptorius, gali pakeisti užblokuotą grandį. Šis pagrindimas perimtas iš ankstesnio jo naudojimo esant tam tikroms glutaro acidurijos formoms.

Antra, užblokuota oksidacijos ir redukcijos grandinė kartu su ifosfamido metabolizmo sukeltu aldehidų pertekliumi sumažina NAD ir NADH santykį, todėl sutrinka aldehidų šalinimas ir gliukozės gamyba. Metileno mėlynasis vėl oksiduoja NADH į NAD ir iš dalies atkuria šią pusiausvyrą. Ta pati elektronų pernaša oksidacijos ir redukcijos reakcijose yra daugumos kitų siūlomų jo poveikių ląstelėms pagrindas. Bendrą metileno mėlynojo elektronų pernašos principą verta suprasti atskirai nuo šio konkretaus klinikinio naudojimo.

Trečia, metileno mėlynasis slopina aminooksidazės fermentus, kurie kitu atveju chloretilaminą paverstų chloracetaldehidu – tiesiogiai neurotoksiniu ir nefrotoksiniu metabolitu, aptinkamu laisvu pavidalu ifosfamidu gydomų pacientų plazmoje. Mažesnis chloracetaldehido kiekis reiškia mažesnę tolesnę žalą, įskaitant mažesnį riebalų rūgščių oksidacijos sutrikdymą, nustatytą izoliuotose mitochondrijose.

Mechanizmas tikėtinas ir neįprastai išsamiai aprašytas. Tikėtinumas nėra įrodymas, tačiau jis paaiškina, kodėl onkologai rimtai vertino pirmuosius atvejus.

Pranešimai apie skubų gydymą: greitas poveikis, bet be kontrolės

Dažniausiai cituojamas atvejis tebėra 1995 m. pranešimas apie 68 metų moterį, sergančią gimdos kaklelio vėžiu. Per 24 valandas jai paskyrus 5 g ifosfamido vienam kvadratiniam metrui, pasireiškė sumišimas ir sujaudinimas. Kompiuterinė tomografija pakitimų nerodė, o EEG nustatytas difuzinis aktyvumo sulėtėjimas. Jai per penkias minutes į veną suleista 50 mg metileno mėlynojo; aprašyta, kad per dešimt minučių ji tapo budri ir kalbėjo rišliai. Dešimt minučių yra gerokai trumpesnis laikas nei natūrali ligos eiga, todėl šis vienas atvejis turėjo tokią didelę reikšmę.

Vėlesnių serijų rezultatai ne tokie įspūdingi. Retrospektyvioje 52 ifosfamidu gydytų pacientų serijoje 12 pacientų pasireiškė 2 laipsnio ar sunkesnė encefalopatija; aštuoniems iš jų šešis kartus per dieną į veną skirta po 50 mg metileno mėlynojo. Keturi visiškai pasveiko per 24 valandas, įskaitant vieną sunkų atvejį, kai pacientas pasveiko maždaug per valandą; dar du pasveiko per 48 valandas, o du – per 72 valandas. Tačiau visi keturi metileno mėlynuoju negydyti pacientai taip pat pasveiko per 48 valandas, kaip pranešė patys autoriai. Pediatrinėje 15 atvejų serijoje aiški nauda nustatyta tik vienam iš penkių gydytų vaikų. Dviejų suaugusiųjų atvejais, paskelbtais 2018 m., skiriant po 50 mg kas keturias valandas, būklė pradėjo gerėti tik po 12–16 valandų, o pradinė būklė atsikūrė po dviejų–trijų dienų. Šie terminai nesiskyrė nuo taikant palaikomąjį gydymą stebimos eigos.

2020 m. literatūros apžvalgoje suskaičiuoti 38 paskelbti metileno mėlynuoju gydytų pacientų atvejai; maždaug trims ketvirtadaliams aprašytas palankus atsakas. Šis skaičius atrodo viltingas, kol prisimename, kad greito pasveikimo atvejai aprašomi, o lėto – dažnai ne. Dėl publikavimo šališkumo klinikinių atvejų aprašymų rinkiniai atrodo palankesni nei tikroji padėtis.

Įrodymų lentelė: atskirkite tyrimų tipus

Toliau pateikta lentelė yra šios apžvalgos pagrindas. Klinikinių atvejų aprašymai gali tik iškelti prielaidas; serijos be kontrolinės grupės gali tik apibūdinti rezultatus; o šiuo klausimu atsitiktinių imčių veiksmingumo tyrimų nėra.

Įrodymų lygmuo	Tyrimas	Tyrimo planas ir pacientai	Metileno mėlynojo skyrimo schema	Rezultatai
Klinikinio atvejo aprašymas	Kupfer ir kt., Lancet 1994	Pirmasis gydymo atvejis ir vienas profilaktikos atvejis; biocheminiai duomenys, primenantys glutaro aciduriją	Gydymas: 50 mg IV; profilaktika: per burną	Pranešta apie greitą būklės išnykimą; antram pacientui pakartotinai skyrus ifosfamido, būklė nepasikartojo
Klinikinio atvejo aprašymas	Zulian ir kt., N Engl J Med 1995	68 metų moteris, gimdos kaklelio vėžys, sumišimas po 5 g/m2 ifosfamido per 24 h	50 mg IV per 5 min, 1 procento tirpalas	Per 10 min tapo budri ir kalbėjo rišliai
Retrospektyvi klinikinių atvejų serija su negydytų pacientų palyginamąja grupe	Pelgrims ir kt., Br J Cancer 2000	52 ifosfamidu gydyti pacientai; 12 pacientų pasireiškė 2 laipsnio ar sunkesnė encefalopatija; 8 gydyti, 4 negydyti	Gydymas: 50 mg IV šešis kartus per dieną; profilaktika: 50 mg keturis kartus per dieną 3 pacientams	Gydyti: 4 iš 8 pasveiko per 24 h, visi – per 72 h. Negydyti: visi 4 pasveiko per 48 h
Klinikinių atvejų serija	Turner ir kt., Clin Oncol 2003	4 ūmūs atvejai, 2 pacientams vėliau taikyta profilaktika	Dažnai 50 mg per burną tris kartus per dieną	Pranešta apie ryškų pagerėjimą per 24 h; pakartotinai skyrus ifosfamido su profilaktika, eiga buvo lengvesnė
Pediatrinė klinikinių atvejų serija	Dufour ir kt., Arch Pediatr 2006	15 vaikų encefalopatijos atvejų	Gydymas: 50 mg IV kas 4 h; profilaktika: kas 6 h	Nauda nustatyta 1 iš 5 gydytų pacientų; 2 iš 2 profilaktikos atvejų būklė nepasikartojo
Farmakokinetikos tyrimas be veiksmingumo kontrolės	Aeschlimann ir kt., Drug Metab Dispos 1998	9 plaučių vėžiu sergantys pacientai, gydyti ifosfamidu, mesna ir etopozidu	50 mg per burną tris kartus per dieną nuo vakaro prieš chemoterapiją	Toleruotas; reikšmingo ifosfamido aktyvinimo pokyčio nebuvo; teigta, kad pasireiškė neuroprotekcinis poveikis, tačiau kontrolinės grupės nebuvo
Retrospektyvus tyrimas, orientuotas į profilaktiką	Sweiss ir kt., Drug Safety 2008	19 didelėmis ifosfamido dozėmis gydytų pacientų; 8 pasireiškė encefalopatija; 5 pakartotinai skirtas ifosfamidas taikant profilaktiką	Profilaktinis metileno mėlynasis, skyrimo schemos skyrėsi	Visiems 5 pacientams, pakartotinai gavusiems ifosfamido su profilaktika, encefalopatija pasireiškė vėl
Retrospektyvus gydymo ciklų palyginimas	Richards ir kt., J Oncol Pharm Pract 2011	166 ciklai, palyginta profilaktika metileno mėlynuoju, tiaminu ar albuminu su profilaktikos netaikymu	Įvairios profilaktikos schemos	Encefalopatija pasireiškė per 21.1 procento ciklų su profilaktika ir 8.4 procento ciklų be jos; tikėtinas rezultatų iškraipymas dėl skyrimo indikacijos
Retrospektyvi serija	MD Anderson vaikų ir jaunų suaugusiųjų serija, 2025	24 encefalopatija sergantys pacientai; 20 gavo metileno mėlynojo	Dažniausiai 50 mg IV kas 6 h, dozių skaičiaus mediana – 5	19 iš 20 pasveiko per 24–120 h, negydytų pacientų palyginimo nebuvo; 3 iš 5 pacientų, pakartotinai gavusių ifosfamido su profilaktika, būklė pasikartojo

Skaitant rezultatų stulpelį iš viršaus į apačią, matomas nuoseklus dėsningumas: iš pradžių įspūdingi pavieniai atvejai, vėliau, didėjant imtims ir atsirandant palyginimų, vis lėtesni ir nevienodesni rezultatai. Tai būdinga intervencijai, kurios tikrasis poveikis, jeigu jis apskritai yra, yra nedidelis.

Profilaktikos nauda nepasitvirtina

Teiginį apie prevenciją reikia įvertinti atskirai, nes jis lemia realius vaistų skyrimo sprendimus. Po ankstyvosios Berno patirties, kai buvo vartojamas geriamasis ifosfamidas kartu su 50 mg metileno mėlynojo tris kartus per dieną ir neurotoksinio poveikio nepastebėta, keli centrai išbandė metileno mėlynojo profilaktiką pakartotinai skirdami ifosfamido. Rezultatai nevienodi. Kai kuriems pakartotinai gydytiems pacientams epizodai buvo lengvesni arba jų visai nebuvo; kitose serijose encefalopatija pasireiškė visiems pakartotinai ifosfamido gavusiems pacientams, nors profilaktika buvo taikyta. Viename retrospektyviame palyginime encefalopatija dažniau pasireiškė per ciklus su profilaktika nei be jos, beveik neabejotinai todėl, kad profilaktikai buvo atrinkti didžiausios rizikos pacientai.

Gairių rengėjai į tai atkreipė dėmesį. Bendrose Europos onkologų ir neurologų draugijų neurotoksinio poveikio gairėse padaryta išvada, kad kontroliuojamų tyrimų nėra, o pagal dabartinius įrodymus metileno mėlynojo negalima rekomenduoti nei profilaktikai, nei gydymui. Vaisto skyrimo informacijoje ir kai kurių įstaigų protokoluose laikomasi nuosaikesnės pozicijos: teigiama, kad jį galima svarstyti esant vidutinio sunkumo ar sunkiai encefalopatijai. Abi pozicijos remiasi tais pačiais duomenimis; jos skiriasi tik tuo, kokią reikšmę pavieniams atvejams suteikia, kai geresnės alternatyvos nėra.

Specializuoto gydymo kontekstas, kurį verta žinoti ne onkologui

Kiekvieną sprendimą prie paciento lovos apibrėžia trys praktiniai aspektai. Pirma, šiuo atveju metileno mėlynasis vartojamas ne pagal registruotą indikaciją ir skiriamas į veną ligoninėje, paprastai po 50 mg kas keturias–aštuonias valandas, kol simptomai išnyksta. Tai nėra namuose naudojama priemonė, o šis straipsnis nėra dozavimo vadovas.

Antra, metileno mėlynasis yra monoaminooksidazės A inhibitorius. Jam taikomas ryškiai išskirtas įspėjimas apie serotonino sindromą, kai jis derinamas su serotoninerginiais antidepresantais ir tam tikrais opioidais. Apie serotonino sindromą pranešta būtent gydant ifosfamido sukeltą encefalopatiją. Dėl hemolizės rizikos jis taip pat kontraindikuotinas esant gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumui. Saugumo ir sąveikų profilį bei platesnį klausimą, ar metileno mėlynojo vartojimas saugus konkrečiam pacientui, reikia įvertinti prieš atidarant bet kurį mėlyno tirpalo flakoną.

Trečia, pagrindinės priemonės tebėra ifosfamido vartojimo nutraukimas, hidratacija, elektrolitų sutrikimų koregavimas, kartu vartojamų vaistų peržiūra ir kitų sumišimo priežasčių atmetimas. Metileno mėlynasis, kai jis naudojamas, papildo šias priemones, o ne jas pakeičia. Čia padeda žinios, kaip skaityti metileno mėlynojo tyrimą: reikėtų klausti, ar pranešime buvo kontrolinė grupė, kaip vertintas encefalopatijos sunkumas, kas dar keitėsi tuo pačiu metu ir ar pasveikimo laikas skiriasi nuo žinomos natūralios vienos–trijų dienų eigos.

Esmė

Metileno mėlynojo naudojimas ifosfamido sukeltai encefalopatijai grindžiamas nuosekliu mitochondrijų mechanizmu, keliais greito ir išties įspūdingo pagerėjimo po skubaus gydymo aprašymais ir didesniu skaičiumi serijų, kuriose gydyti ir negydyti pacientai pasveiksta per panašų laiką. Kai kurie onkologai mano, kad, nesant alternatyvų, jį pagrįsta svarstyti kaip skubų gydymą esant sunkiai ar užsitęsusiai encefalopatijai. Įprastinės profilaktikos įrodymai nepalaiko. Kiekvienas, susidūręs su šiuo klausimu – pacientas, juo besirūpinantis asmuo ar gydytojas – turėtų jį vertinti kaip specialistų sprendimą, ligoninėje priimamą individualiai kiekvienu atveju, o greito pasveikimo aprašymus laikyti hipotezės pagrindu, ne įrodymu.