Kasdienis ir ilgalaikis metileno mėlynasis: įrodymai ir ribotumai

Tyrimai nenustato bendro kasdienio metileno mėlynojo vartojimo režimo sveikiems suaugusiesiems. Kartotinis poveikis žmonėms buvo tirtas, įskaitant nedidelį šešių mėnesių psichiatrijos tyrimą. Taip pat yra ilgesnių tyrimų su gimininga, tačiau chemiškai skirtinga formule. Nė viena iš šių kategorijų nepatvirtina, kad neapibrėžtas mažmeninėje prekyboje parduodamas tirpalas yra saugus ar naudingas neribotą laiką.

Naudingesnis klausimas yra tikslesnis nei „Ar kas nors tai tyrė ilgą laiką?“ Reikia klausti: kokia medžiaga, kokiu būdu skirta, kam, kiek laiko ir kokie rezultatai buvo vertinami?

Poveikio ir stebėjimo laikotarpius vertinkite atskirai

Poveikio laikotarpis nurodo, kada buvo taikomas gydymas. Stebėjimo laikotarpis nurodo, kada tyrėjai vėliau tikrino dalyvius. Trijų mėnesių stebėjimas po penkių gydymo dienų nereiškia, kad dozavimas truko tris mėnesius. Taip pat tyrimas, kuris baigiasi pelėms sulaukus 30 mėnesių amžiaus, nebūtinai reiškia 30 mėnesių gydymą.

Viršelio iliustracijoje šis skirtumas parodytas schematiškai. Joje esantys taškai yra aiškinamieji, o ne išmatuoti tyrimo duomenys. Toliau pateiktoje lentelėje nurodytos faktinės pasirinktų tyrimų trukmės. „Atskiras stebėjimo laikotarpis nenurodytas“ reiškia, kad cituojamoje publikacijoje nenustatytas papildomas stebėjimo laikotarpis be gydymo; tai nereiškia, kad buvo įvertinti visi galimi vėlesni rezultatai ir kad jie buvo normalūs.

Tyrimų trukmės lentelė

Tyrimas ir modelis	Formulė ir vartojimo būdas	Poveikio laikotarpis	Stebėjimas arba tolesnis stebėjimas	Pagrindinis vertintas klausimas
Rodriguez ir kolegos: sveikų suaugusiųjų smegenų vaizdinimas	USP metileno mėlynasis, metiltioninio chloridas; geriamasis	Vienas skyrimas	Pradinis ir pakartotinis MRI, pradėtas po 60 minutes	Ūmūs smegenų kraujotakos ir tinklų pokyčiai, o ne ilgalaikis saugumas
Ibarra-Estrada ir kolegos: 91 pacientas, patyręs septinį šoką	Metileno mėlynasis fiziologiniame tirpale; intraveninė infuzija	Trys kasdienės infuzijos, kiekviena truko šešias valandas	Klinikiniai rezultatai vertinti iki 28 dienos	Vazopresorių vartojimas, gydymo ligoninėje rezultatai, mirtingumas ir nepageidaujamas poveikis
Zoellner ir kolegos: 42 dalyviai, sergantys PTSD	Metileno mėlynasis; geriamasis, kartu su psichoterapija	Skyrimas po penkių kasdienių vaizduotės ekspozicijos seansų	Vertinimai iki trijų mėnesių stebėjimo	Simptomai ir funkcionavimas po trumpos kombinuotos intervencijos
Gureev ir kolegos: C57BL/6 pelės	MB dviem nurodytais kasdienio poveikio lygiais; skyrimo būdas metodų dalyje nėra aiškiai nurodytas	Keturios savaitės	Kassavaitinis išmatų mėginių ėmimas; labirinto bandymai per paskutines penkias dienas; atskiras atsistatymo stebėjimas nenurodytas	Mikrobiomo sudėtis ir rezultatai labirinte
Jena ir Chainy: Wistar žiurkių patelės	Metileno mėlynasis geriamajame vandenyje; geriamasis	30 dienų	Baigiamasis kraujo, kepenų ir inkstų mėginių ėmimas	Pasirinkti oksidacinio streso ir serumo rodikliai; penki gyvūnai kiekvienoje grupėje
Alda ir kolegos: 37 dalyviai, sergantys bipoliniu sutrikimu	Metileno mėlynojo kapsulės; geriamasis; didesnė ir mažesnė aktyvioji dozė	26 savaičių kryžminis tyrimas: du 12 savaičių gydymo laikotarpiai bei dozės titravimo ir perėjimo savaitės	Reguliarūs vizitai gydymo metu; pažintinės funkcijos vertintos tyrimo pradžioje, 13 ir 26 savaitėmis	Liekamieji nuotaikos simptomai, pažintinės funkcijos ir toleravimas kartu su esamu gydymu
Poudel ir kolegos: pelių skeleto senėjimas	MB geriamajame vandenyje senoms C57BL/6J pelių patelėms; MB pašare UM-HET3 pelių patinams ir patelėms	Šeši arba 12 mėnesių senoms patelėms; 15 mėnesių UM-HET3 pelėms, nuo septynių iki 22 mėnesių amžiaus	Kaulų matavimai nustatytuose galutiniuose taškuose; atskiras stebėjimas be gydymo neatliktas	Su amžiumi susijusi kaulų struktūra, o ne išsamus žmonių saugumo vertinimas
Gauthier ir kolegos: 891 Alzheimerio liga sergantis pacientas	Leuko-metiltioninio bis(hidrometansulfonatas), LMTM; geriamasis	15 mėnesių atsitiktinių imčių gydymo laikotarpis	Klinikiniai ir saugumo vertinimai tyrimo metu	Pažintinės funkcijos, kasdienis funkcionavimas ir nepageidaujami reiškiniai; mažos dozės LMTM kontrolė
Auerbach ir kolegos: F344/N žiurkės ir B6C3F1 pelės	Metileno mėlynojo trihidratas metilceliuliozėje; geriamasis zondavimas	Dveji metai, penkias dienas per savaitę	Išgyvenamumo stebėjimas ir audinių patologija iki tyrimo pabaigos	Lėtinis toksiškumas ir kancerogeniškumas

Šių eilučių negalima tarpusavyje pakeisti ir laikyti dozavimo rekomendacijomis. Geriamasis zondavimas medžiagą tiekia tiesiai į skrandį; geriamasis vanduo ir pašaras lemia kitokius suvartojimo modelius. Intraveninė infuzija apeina absorbciją žarnyne. Poveikio trukmė šių skirtumų nepanaikina.

Ką rodo kartotinis vartojimas žmonėms

Bipolinio sutrikimo tyrimas suteikia daugiau aktualios informacijos apie kartotinį geriamąjį metileno mėlynojo vartojimą nei vienkartinis smegenų vaizdinimo tyrimas. Tačiau tyrimą baigė tik 27 iš 37 dalyvių. Dalyviai sirgo bipoliniu sutrikimu, jau vartojo lamotriginą ir gydymo metu buvo stebimi. Palyginimui naudota mažesnė metileno mėlynojo dozė, o ne inertinis placebas. Toks tyrimo dizainas negali nustatyti nuolatinio vartojimo saugumo sveikiems žmonėms ar patikimai atmesti retai pasitaikančios žalos.

Alzheimerio ligos tyrime būtina dar viena perskyra. LMTM yra stabilizuota redukuota metiltioninio formulė su kitokiais priešjoniais, o ne įprastas metileno mėlynojo chlorido tirpalas. Jo 15 mėnesių trukmė neturėtų būti pateikiama kaip 15 mėnesių trukęs vartotojams skirto metileno mėlynojo produkto bandymas. Iš anksto numatyta pirminė analizė neparodė naudos vartojant didesnes dozes, palyginti su mažos dozės kontroline grupe. Buvo pranešta apie virškinimo trakto ir šlapimo sistemos nepageidaujamus reiškinius bei hemoglobino sumažėjimą. Ilgesnis stebėjimas suteikė informacijos apie saugumą; jis neįrodė rizikos nebuvimo.

Ką papildo tyrimai su gyvūnais

Tyrimais su gyvūnais galima vertinti audinius ir kartotinį poveikį, kurį būtų sunku tirti žmonėms. Jie taip pat parodo, kodėl palankaus vieno rodiklio rezultato nepakanka.

30 dienų trukusiame tyrime su žiurkėmis lipidų peroksidacija kepenyse padidėjo, o inkstų rodiklis sumažėjo. Keli antioksidaciniai rodikliai nepakito. Visą tyrimą pavadinus „antioksidacine apsauga“ būtų paslėptas šis organams specifinis skirtumas. Keturių savaičių tyrime su pelėmis didesnis poveikis sukėlė didesnius mikrobiomo pokyčius. Tyrimas nenustatė, ar šie pokyčiai išliko nutraukus vartojimą.

Ilgesnis poveikis taip pat savaime nesukėlė numatyto rezultato. Skeleto senėjimo eksperimentai neapsaugojo nuo su amžiumi susijusio kaulų nykimo. Jų reikšmė teiginiams apie ilgaamžiškumą priklauso nuo vertinamo galutinio taško: kaulų morfologija, išgyvenamumas ir žmogaus gyvenimo trukmė yra atskiri klausimai.

National Toxicology Program lėtinio poveikio tyrime nustatytas kancerogeninis aktyvumas, kurio įrodymų lygis skyrėsi pagal lytį ir rūšį. Susijusiame dvejų metų tyrime taip pat pranešta apie anemiją kai kuriose poveikį patyrusiose grupėse. Šie duomenys nesuteikia skaitinio vėžio rizikos įverčio žmonėms, vartojantiems mažmeninėje prekyboje parduodamą produktą pagal tam tikrą režimą. Tačiau jie neleidžia dvejų metų dozavimo gyvūnams laikyti vienareikšmiškai raminančiu įrodymu. Kancerogeniškumo įrodymų paaiškinime šie duomenys nagrinėjami atskirai.

Priklausomybė, nutraukimas, tolerancija ir vartojimas ciklais

Šios sąvokos apibūdina skirtingus klausimus.

Priklausomybė apima sutrikusią vartojimo kontrolę ir vartojimo tęsimą nepaisant žalos. Pirmiau aprašyti tyrimai nenustato metileno mėlynojo priklausomybės sindromo. Jie taip pat nebuvo skirti įrodyti priklausomybės rizikos nebuvimą ilgai ir be priežiūros vartojantiems asmenims.
Nutraukimas reiškia atkartojamą sindromą sumažinus medžiagos vartojimą arba jį nutraukus. Kontroliuojamų įrodymų, apibrėžiančių būdingą metileno mėlynojo nutraukimo sindromą, neradau. Nuovargis, nerimas ar suprastėjusi koncentracija po vartojimo nutraukimo yra signalas, kurį verta tirti, tačiau vien to nepakanka nutraukimo sindromui nustatyti. Vertinimą gali apsunkinti pagrindinės problemos atsinaujinimas, kitos medžiagos ir miego pokyčiai.
Tolerancija reiškia sumažėjusį atsaką į tą patį poveikį laikui bėgant. Silpnėjantis subjektyvus „poveikio sustiprėjimas“ nenustato jo priežasties ir neparodo, kad didesnė dozė būtų tinkama. Norint patikrinti tokį teiginį, tyrimuose reikėtų pakartotinai vertinti standartizuotus rezultatus ir poveikio rodiklius.
Vartojimas ciklais reiškia suplanuotus vartojimo ir nevartojimo laikotarpius. Cituojami duomenys nepatvirtina režimo, kuris apsaugotų nuo tolerancijos, priklausomybės ar kumuliacinės žalos. Penkių dienų per savaitę gyvūnų toksikologijos protokolas yra eksperimentinis režimas, o ne rekomendacija žmonėms vartoti ciklais. Paieškos rezultatuose taip pat gali būti supainiojama tiriama medžiaga ir priklausomybę sukelianti medžiaga. Pavyzdžiui, opioidų tolerancijos ir nutraukimo eksperimente metileno mėlynasis naudotas ląstelių modelyje, veikiamame opioidų. Tai nebuvo metileno mėlynojo nutraukimo tyrimas.

Neišspręsti klausimai

Kalbant apie sveikus suaugusiuosius, pakartotinai vartojančius metileno mėlynąjį, cituojami tyrimai nenustato trukmės, kurią nauda išlieka, optimalaus vartojimo nutraukimo momento, patvirtinto vartojimo ciklais režimo ar patikimų uždelsto nepageidaujamo poveikio dažnių. Jie taip pat nenustato, ar normalus trumpalaikio laboratorinio tyrimo rezultatas prognozuoja saugumą po daugelio metų.

Kumuliacinė rizika ir vaisto kaupimasis yra susiję, tačiau skirtingi dalykai. Kartotinis poveikis gali būti svarbus net tada, kai vaistas organizme nesikaupia neribotai, o naujas sąveikaujantis vaistas gali pakeisti riziką po laikotarpio be nepageidaujamų reiškinių. Dabartinėje intraveninio PROVAYBLUE preparato informacijoje aprašytos sunkios serotoninerginės sąveikos, hemolizinės anemijos rizika ir didesnis poveikis esant sutrikusiai inkstų funkcijai. Ji nesuteikia pagrindo neribotam geriamajam vartojimui.

Priimant individualų sprendimą naudinga žinoti tikslią formulę, vartojimo būdą, kiekį, dažnį, vartojimo pradžios datą, kitus vaistus ir bet kokius simptomus. Peržiūrėkite informaciją apie tai, kiek laiko metileno mėlynasis išlieka organizme, kartu su jo šalutiniu poveikiu ir kontraindikacijomis. Ankstesnis geras toleravimas yra informacija apie ankstesnį poveikį, o ne garantija dėl kito vartojimo karto.