Метилен көгүнүн тарыхы: боёктон дарыга жана изилдөөгө чейин

Метилен көгү дарыканага жеткенге чейин эле бейтапка жеткен.

Paul Guttmann менен Paul Ehrlichтин 1891-жылдагы боёкту безгекке каршы колдонуу тууралуу баяндамасында эки температуралык график бар. Экинчиси 13-июлдан 5-августка чейинки мезгилди камтыйт, ал эми четинде дарылоо күн сайын жазылган. 18 жана 19-июлдагы жазууларда "1 × 0,05 Methylenblau" деп турат. Кийинки күндөрү ошол эле өлчөмдөгү беш жана жети доза көрсөтүлгөн, ал эми 22-июлга карата жазууга аз өлчөмдөгү хинин да кошулган. Графиктин биринчи жарымында 37 °C менен 39.5 °C ортосунда өзгөрүп турган дене табынын сызыгы боёк колдонулгандан кийин түздөлүп, калган үч жумада болжол менен 36 °C менен 37.5 °C ортосунда калат.

Бейтап эки адамдын бири болгон; макалада алар үй кызматчысы жана деңизчи катары сүрөттөлгөн. Алар алган кошулма он беш жылдан бери коммерциялык текстиль боёгу болуп келген жана бул эки адам белгилүү бир организмге багытталган толугу менен синтетикалык дары менен дарыланганы катталган алгачкы адамдардын катарына кирет.

Алгач боёк болгон

Коммерциялык жактан ийгиликтүү болгон биринчи синтетикалык боёкту William Henry Perkin 1856-жылы жараткан. Perkin он сегиз жашта болчу, Пасха майрамындагы эс алуу учурунда үй лабораториясында иштеп, хининди синтездөөгө аракет кылган. Анын ордуна кара калдыктын пайда болгонун көрүп, аны эриткенде жибекке мыкты бекитилген түс алган. Ал аны 1856-жылдын августунда патенттеп, 1857-жылдын аягына чейин Лондондогу жибек боёочу ишканага продукция жеткирген фабрикасы болгон.

1875-жылы Adolf von Baeyer кызыл боёкту синтездеп, аны таңды билдирген грек сөзү Eos боюнча eosin деп атаган. 1876-жылы ошол кезде Badische Anilin- und Soda-Fabrik лабораториясынын директору болгон Heinrich Caro Baeyer менен бирге метилен көгүн пахта үчүн анилин негизиндеги боёк катары иштеп чыккан. Анын химиялык түзүлүшү болжол менен тогуз жылдан кийин гана такталган.

Бул келип чыгышы заттын аталышынан дагы эле көрүнөт. "Метилен көгү" — химиялык сүрөттөмө эмес, боёктор каталогунан чыккан соода аталышы. Бул аталыш methylthioninium chloride кошулмасын билдирет жана кимдир бирөө материалды таразалай баштаганда же спецификацияны окуганда эле аталыш, туз жана анын гидраттарынын ортосундагы айырмачылыктар маанилүү болуп калат.

Боёп көрсөтүү байланыштыруучу көпүрө болду

Боёк өндүрүшүнөн ооруканага чейинки жол микроскоп аркылуу өткөн жана ал метилен көгү пайда болгонго чейин эле башталган. Wilhelm Erb 1865-жылы пикрин кислотасын колдонуп, канга синтетикалык боёк колдонгон биринчи адам болгон жана айрым кызыл кан клеткаларынын ичинде тор сымал түзүлүштү көргөн.

Paul Ehrlichтин 1878-жылдагы докторлук диссертациясында гистологиялык боёо текстилди боёо менен салыштырылып, экөө тең химиялык реакциялар экени айтылган. Robert Kochтун жетекчилиги астында кургак учук бацилласы боюнча иштеп жатып, ал анилин боёкторун кычкыл жана негиздүү класстарга бөлүп, ар бир класс клетканын ар башка бөлүктөрүн боёй турганын аныктаган. 1880-жылы ал экөөнү аралаштырган: метилен көгүнүн каныккан эритмесин үстүңкү суюктук тунганга чейин кычкыл fuchsinге куйган. Ал neutralen Farbkörper же нейтралдуу боёк деп атаган натыйжа бир түстүн ордуна үч түстү берген, мурда көрүнбөгөн полиморфтук-ядролуу клеткалардагы гранулдарды көрсөткөн жана лейкоциттердин биринчи дифференциалдык санагын жүргүзүүгө мүмкүнчүлүк түзгөн. Бул гранулдар аралашманын эки компонентин тең сиңиргендиктен, Ehrlich аларды алып жүргөн клеткалар үчүн нейтрофил деген сөздү киргизген.

Эки жылдан кийин Koch кургак учук бацилласын табуу үчүн метилен көгүн колдонгон, ал эми 1883-жылы Ehrlich ыкманы жакшырткан. 1886-жылы ал башка түрдөгү байкоосун жарыялаган: боёкту тирүү жаныбарларга сайып, ар бир орган аны канчалык күчтүү сиңирерин салыштырган жана анын мээ менен нерв ткандарына айкын жакындыгы бар деген жыйынтыкка келген. Ал бул жакындыкты мурунку жылы байкаган боёктун кычкылдануу-калыбына келүү цикли менен байланыштырган. Дал ушул цикл метилен көгүнүн эритмесиндеги кычкылтек сарпталганда түсүнүн жоголуп, аба кайра киргенде түсүнүн кайтып келишин да түшүндүрөт. Бул циклдин кесепеттерин алгач өлчөгөн эксперименттер кийинки он жылдыкка таандык, ал эми механизмдин өзү тарыхтан өзүнчө тема.

Мите жана кызгылт көк ядро

Alphonse Laveran 1880-жылы жаңы алынган, боёлбогон канды изилдеп, безгек митесин тапкан. Аны кургатылган мазоктон үзгүлтүксүз көрүү үчүн боёк талап кылынган, ал эми ошол кездеги боёктор кызыл жана көк түстөрдү гана берген.

1888-жылы поляк патологи Czesław Cheçinski кычкыл fuchsinди eosin менен алмаштырып, метилен көгү менен eosinдин аралашмасын жараткан. Анын ыкмасынын негизиндеги учур 1887-жылдын 30-сентябрында безгектен каза болгон жоокерге байланыштуу болгон. Кан мазокторунан Cheçinski азыр Plasmodium malariae деп таанылган көк ромашка сымал формаларды жана азыр Plasmodium falciparum гаметоциттери деп таанылган орок сымал формаларды көргөн. Натыйжа оору боюнча атаандашкан эки түшүндүрмөгө бир учурда чекит койгон: миазма теориясына жана Edwin Klebs менен Corrado Tommasi-Crudeliнин безгек бактериядан пайда болот деген пикирине.

Мите көрүнгөн. Бирок анын ядросу көрүнгөн эмес, ошондуктан анын табияты боюнча суроо ачык бойдон калган. Breslau шаарындагы дарыгер Ernst Malachowski бул маселени алгач кокусунан, андан кийин атайын чечкен. Ал 1889-жылы даярдалган үлгүдөн плазмодий ядросунун айырмаланып боёлгонун байкаган, бирок натыйжаны кайра кайталай алган эмес. Метилен көгүн кычкылдандыруу жардам берген эмес. Аны borax менен щелочтуу кылуу натыйжаны ар бир жолу берген. Ал ыкманы 1890-жылдын 15-июнунда эл алдында көрсөтүп, ошол эле жылы жарыялаган, ал эми кеңири ыкмасын 1891-жылдын августунда жарыялаган.

Dmitri Romanowsky өзүнүн вариантын 1891-жылдын сентябрында жарыялаган. Анын эң жакшы натыйжалары эки айдан ашык убакыт кароосуз калып, көгөрүп кеткен метилен көгүнүн эритмеси куюлган бөтөлкөдөн чыккан. Malachowskiнин баяндоосу атайын жасалган жана, өзүнүн сөзү менен айтканда, оңой кайталануучу болгон; Romanowskyдики болсо бир жолу иштеген, андан ары өнүкпөгөн жол болгон. Ошентсе да эпоним Romanowskyге ыйгарылган, ал эми ядрону көрүнүктүү кылган кызгылт көк түстү ким чыгарганы жөнүндөгү талаш өз документтери бар өзүнчө тарых.

Сүрөт: Guttmann менен Ehrlichтин 1891-жылдагы баяндамасындагы экинчи температуралык график. Жогорку бөлүк 13-июлдан 24-июлга чейин, төмөнкү бөлүк 25-июлдан 5-августка чейин камтыйт; четиндеги жазуулар берилген дозаларды көрсөтөт, ал эми жазуунун акыркы үч жумасында температура нормага жакын бойдон калат. Krafts, Hempelmann жана Skórska-Stania үчүн сканерленген баяндамадан кайра берилди, Parasitology Research 111:1–6 (2012), PMID 22411634.

Жетилүү деметилденүү болуп чыкты

1890-жылдарда бул ишке катышкандардын эч кимиси "жетилүү" метилен көгүнө эмне кыларын билген эмес. Жооп өнөр жай химиясынан чыккан. Heinrich August Bernthsen 1883-жылы негизги кошулма phenothiazineди синтездеп, 1885-жылы метилен көгү ушул үй-бүлөгө кирерин аныктаган жана ошол эле мезгилде щелочтуу шарттар боёктон methyl топторун ажыратып, азыр azures деп аталган кошулмаларды түзөрүн көрсөткөн.

Bernard Nocht активдүү фракцияны 1898 жана 1899-жылдары бөлүп алып, аны Rot aus Methylenblau, башкача айтканда метилен көгүнөн алынган кызыл деп гана атай алган. Michaelis аны 1901-жылы azure I деп аныктаган. Jenner 1899-жылы боёк чөкмөсү үчүн эриткич катары абсолюттук methanol киргизип, кан мазокторун ысытып фиксациялоо зарылдыгын жок кылган; Leishman менен Reuter эки жетишкендикти бириктирген; Wright 1902-жылы жөнөкөйлөтүлгөн ыкманы жарыялаган. Giemsaнын да 1902-жылдагы салымы — туш келди жетилген эритмеге таянууну токтотуп, анын ордуна белгилүү боёктордун өлчөнгөн көлөмдөрүн колдонуу болгон. Андан кийин ал таза methylene azureди кантип жасарын жарыялоодон баш тартып, ыкманы Dr. Grübler лабораториясына саткан; лаборатория продуктуну azure I катары сатыкка чыгарып, чыныгы Giemsa боёгу анын варианты гана экенин билдирген.

Эки дүйнөлүк согуш бул ишти кокусунан аягына чыгарган. Немис боёкторун алуу мүмкүн болбой калганда, Lillie, Roe жана Wilcox америкалык алмаштыргычтар менен иштеп, эң жакшы боёо үч өзүнчө компоненттен алынарын аныкташкан: таза метилен көгү, анын ажыроо продуктусу azure B жана eosin. Бул үчөө бүгүн да безгекти аныктоодо колдонулган боёктун негизги компоненттери бойдон калууда; анын аталышы азыр Malachowski, Wright жана Giemsa ысымдарын бириктирет.

Сүрөт: адамдын кызыл кан клеткаларындагы Plasmodium falciparum шакек формалары, Romanowsky тибиндеги ыкма менен боёлгон. Шакектин ичиндеги кызгылт көк түзүлүш — Malachowskiнин borax менен иштетилген метилен көгү биринчи жолу көрүнүктүү кылган chromatin. Сүрөт Ernst Hempelmann тарабынан тартылып, коомдук энчиге чыгарылган.

Бир аталыш, бир нече материал

Бул компоненттерди бөлүп турган жылдар химиянын өзүнөн да узак жашаган көйгөйдү калтырган. Ralph Lillie 1969-жылы биологиялык боёкторду, "алардын назик жана так колдонулушуна шайкеш келген катуу спецификациялар боюнча өндүрүлгөн" материалдарды жана текстилди боёого арналган биологиялык эмес боёкторду, алар "азыраак катаал жана талап кылынган өндүрүш стандарттарын талап кылат", деп так ажыраткан. Продуктунун эки түрү тең бир эле аталыш менен сатылган жана алардын ортосундагы айырма эч качан жөн гана деңгээл айырмасы болгон эмес. Пахта үчүн жазылган спецификация менен диагностикалык реагент үчүн жазылган спецификация бири-бирин алмаштыра албайт, ал эми текстиль үчүн түзүлгөн материал жутууга арналган эмес.

azure B — мунун эң ачык мисалы. Ал метилен көгүнүн monodemethylated формасы, өзүнүн өлчөнө турган фармакологиялык активдүүлүгүнө ээ жана экөөнү өз-өзүнчө бөлүп алышканга чейин бир кылымдан ашык убакыт бою клиникалык метилен көгү препараттарында көзөмөлдөнбөгөн компонент катары болгон. Бир топ метилен көгү берилгенден кийин аутопсия учурунда алынган адам ткандарында өзгөрүүсүз калган метилен көгү 5 to 14 per cent жана azure B 86 to 95 per cent экенин тапкан. Белгилүү бир препаратта azure B болушу керекпи жана анын чеги кандай болушу керектиги — спецификация маселеси; azure Bнин кошулма жана метаболит катары изилдөөлөрү теманы ошол жерден улантат.

Практикалык натыйжа да спецификацияда аныкталат. USP талаптарына шайкештик — рынок сунуштаган эң жогорку тазалыкка жетүүнүн жолу, анткени ал бир өлчөм эмес, толук жарыяланган сыноо стандарты. Ал иденттүүлүктү, assayди, органикалык кошулмаларды, анын ичинде azure боёкторун, калдык эриткичтерди, элементтик кошулмаларды, күйгүзүүдөн кийинки калдыкты, микробдук чектерди жана бактериялык эндотоксиндерди камтыйт. Оор металл боюнча натыйжаны гана көрсөтүп, аны USP талаптарына шайкештик деп атаган сертификат бул тизмедеги бир гана сапты көрсөткөн болот.

Blupreme метилен көгүн фармацевтикалык өндүрүүчүдөн алат жана оор металлдарды гана эмес, толук USP спецификациясын текшерип, анализдин толук сертификатын жарыялайт. Анализ сертификатын окуу боюнча колдонмо жана USP белгиси эмнени тастыктай турганы жана эмнени тастыктабай турганы документти айтылган талапка салыштырып кантип текшерүүнү түшүндүрөт.

Тарых эмнеге негиз берет жана эмнеге бербейт

Бул тарыхый уланмалуулук чыныгы жана көпчүлүк продукт барактарында көрсөтүлгөндөн узагыраак. Метилен көгү 1891-жылы безгекти дарылоодо колдонулган, 1899-жылы козголгон психоздо седатив катары колдонулганы кабарланган, ал эми анын каптал чынжыры quinacrine, chloroquine, promethazine жана chlorpromazine аркылуу өтөт. Ehrlichтин Arthur Leppmann менен бирге 1890-жылы жарыялаган макаласында невралгиялык жана ревматикалык оорунун басаңдашы сүрөттөлүп, андан кийин боёкту психикалык ооруларда сынап көрүү маселеси каралып, бирок андан баш тартылган.

Мунун эч бири заманбап колдонулушту тастыктабайт. 1891-жылдагы безгек боюнча натыйжа эки бейтапка жана бир температуралык графикке негизделген. Молекула менен көптөн бери тааныш болуу — аны изилдөөгө себеп, натыйжа эмес. Кошулманын дары катары тарыхы жана безгек боюнча заманбап сыноолор Ehrlich берген суроолордон башка суроолорго жооп берет жана алардын акыркы көрсөткүчтөрүн өз шарттарынын негизинде баалоо керек.

Тарыхый жазууда өткөнгө эмес, азыркы учурга тиешелүү бир жагдай бар. Изилдөөчүлөр 2000s-жылдары Burkina Fasoдо метилен көгү боюнча безгек сыноолорун жүргүзгөндө, фармацевтикалык сапаттагы материал үчүн атаандашууга туура келген жана чийки зат GMP валидациясына ээ болгондон кийин анын баасы болжол менен жүз эсе жогорулаганын билдиришкен. Боёкту алмаштырууга болчу. Дарыны алмаштырууга болчу эмес. Lillie 1969-жылы белгилеген айырма бүгүн бөтөлкөнүн ичинде эмне бар экенин аныктаган ошол эле айырма. :::