Метилен көгү менен NAD+ ыкмаларын салыштыруу: механизмдер, далилдер жана бирге колдонуу тууралуу билдирүүлөр

Метилен көгүн да, NAD+ деңгээлин жогорулатуучу катары сатылган кошумчаларды да митохондриялар жана клеткалык энергия деген сөздөр менен түшүндүрүшөт. Бирок бул эки сүрөттөмөнүн эч бири продукт чындыгында эмне кыларын айтпайт.

Бул эки ыкма ар башка өзгөрмөлөргө таасир этет. Биринчиси клеткаларыңыздагы NAD+ көлөмүн өзгөртүүгө аракет кылат. Экинчиси анын эки формасынын ортосундагы катышты өзгөртөт. Булар бир эле жерге алып барган эки жол эмес.

Дайыма чаташтырылган эки сан

NAD+ — кофермент. Ал гидрид иону түрүндө бир жуп электронду кабыл алып, NADHке айланат. NADH бул электрондорду андан ары өткөргөндө, кайра NAD+ болот. Клеткалар бул айлампаны тынымсыз колдонушат: тамак-аштан алынган энергия ATP түзгөн белоктук механизмдерге ушундайча жетет.

NAD+ менен NADH бир эле молекуланын эки абалы болгондуктан, клеткада өз-өзүнчө көзөмөлдөөгө арзый турган эки чоңдук бар. Биринчиси — жалпы запас: NAD+ менен NADHтин чогуу алгандагы көлөмү. Экинчиси — алардын ортосундагы катыш; ал электрон ташуучулар учурда канчалык жүктөлгөнүн көрсөтөт.

Суу сактагыч бул айырманы айкын көрсөтөт. Плотинанын артындагы суунун көлөмү — запас. Жогору жакта кармалган суу менен төмөн жакка чыгарылган суунун ортосундагы бөлүштүрүү — катыш. Дарбазаны ачып, бир литр да кошпостон бул катышты жогорулатсаңыз болот. Бул метилен көгүнүн иштешине жөн гана метафора эмес. Түз сүрөттөмөгө жакыныраак.

Запасты толуктоо ыкмасы

NAD+ прекурсорлору бар кошумчалар, анын ичинде никотинамид рибозид, никотинамид мононуклеотид жана никотинамид, курулуш материалы болуп саналат. Клеткалар NAD+ти кайра пайдалануу жолу деп аталган жол аркылуу түзүшөт, ал эми прекурсорлор ошол жолго кирет. Максат — жалпы запасты көбөйтүү.

Жаныбарларда бул жакшы аныкталган: көптөгөн моделдерде ткандардагы NAD+ жаш өткөн сайын жана зат алмашуу ооруларында азаят, ал эми прекурсорлорду берүү аны көбүнчө жогорулатат. Адамдарда далилдердин чеги тарыраак. Адамдар катышкан сыноолор бул кошулмалар кандагы өлчөнгөн NAD+ деңгээлин жогорулатарын көрсөтөт. Бирок алар клиникалык натыйжа көрсөткүчүн, башкача айтканда, адам өзү байкай турган же сыноо өлчөөгө багытталган нерселерди ырааттуу жакшырткан эмес.

«NAD+ деңгээли жогорулады» деген билдирүү организмдин ичиндеги бир нерсени өлчөйт. Бул адам өзүн кандай сезгени, кандай кыймылдаганы же кандай калыбына келгени тууралуу тыянак эмес.

Метилен көгү анын ордуна эмне кылат

Метилен көгү прекурсор эмес. Ал кычкылдануу-калыбына келүү реакцияларына катышкан боёк, медицинада бир кылымдан ашуун убакыттан бери колдонулуп келет жана анын уруксат берилген колдонулуштары изилденип жаткан колдонулуштарына караганда чектелүү.

Клетканын ичинде флавинге көз каранды ферменттер аны түссүз формага — лейкометилен көгүнө — чейин калыбына келтирет, андан соң ал кайра кычкылданат. Дем алуу чынжырынын биринчи баскычы болгон I комплекс аркылуу өтмөк болгон электрондор анын ордуна метилен көгү аркылуу NADHтен чыгарылышы мүмкүн. NADH NAD+ке айланат.

Катыш жогорулайт. Жалпы запас көбөйбөйт.

Келемиштердин диабетке чалдыккан жүрөгүн изилдөөдө бул обочолонгон жүрөк митохондрияларында түз өлчөнгөн. Май кислоталары кычкылданганда 6–18 микромоляр концентрацияда метилен көгүн кошуу NADHтин жана NADHтин NAD+ке катышынын дозага көз каранды төмөндөшүнө алып келген. NAD+тин абсолюттук көлөмү NADHке караганда кыйла азыраак өзгөргөн. Бул эки форманын бирин көбүрөөк өндүрбөстөн, бирин экинчисине айландырган кошулмадан күтүлө турган көрүнүш.

Бул электрондордун кайда барары маанилүү. Обочолонгон мээ митохондрияларында 100 наномолярдан 1 микромолярга чейинки метилен көгү дем алуу чынжыры бөгөттөлгөндө энергия өндүрүүнү жакшырткан. Ошол эле учурда, текшерилген бардык шарттарда суутек пероксидинин пайда болушун көбөйтүп, анын жоюлушун азайткан. Авторлор суутек пероксидинин пайда болушун калыбына келтирилген метилен көгү кычкылтекти түз калыбына келтириши менен байланыштырышат. Бул жол менен NADHтен чыккан электрондор жоголуп кетпейт. Алар кычкылтекке өтөт.

Ахилл тарамышынын тканындагы өзүнчө изилдөө бул ойду так көрсөтөт. Метилен көгү жабыркаган теноциттерде жана келемиштердеги тендинопатия моделинде NAD+/NADH тең салмагын калыбына келтирип, ATP өндүрүүнү жогорулаткан. Ошол эле макалада жалпы NAD запасы олуттуу өзгөрбөгөнү белгиленген.

Ткандардагы жана жаныбарлардагы эксперименттер эмнени аныктайт

Төрт он жылдыктын аралыгындагы төрт эксперимент бир эле ойду изилдеп, анын чегин кайра-кайра көрсөтөт.

Келемиштерге узак убакыт алкоголь берилгенде, этанол боордогу цитозолдук да, митохондриялык да NAD+/NADH катыштарын төмөндөткөн. Рационго метилен көгүн кошуу бул өзгөрүүнү негизинен алдын алган. Бирок ал этанол себеп болгон боордун майлануусун азайткан эмес. Катышты оңдоо натыйжаны оңдогон эмес. Кычкылдануу-калыбына келүү абалынын өзгөрүшү кандайдыр бир пайданын механизми деп ырастоодон мурун, 1985-жылдагы бул жыйынтыкты эстеп коюу маанилүү.

Боор клеткаларында жана майы көп рациондогу чычкандарда метилен көгү NAD+/NADH катышын жогорулаткан, SIRT1ди көбөйткөн, PGC-1alphaнын ацетилденишин азайткан, AMPKны активдештирген жана боордо майдын топтолушун азайткан. Бул жерде натыйжа катыш менен кошо өзгөргөн. Ошол эле макала таасир бир багытта гана өзгөрбөй турганын көрсөтөт: күнүнө килограммга үч миллиграмм митохондриялык ДНКнын көлөмүн он миллиграммга караганда натыйжалуураак көбөйткөн, ал эми кычкылтек керектөө жана AMPK сигнал берүүсү доза менен кошо жогорулаган.

Диабетке чалдыккан жүрөктө он бир жума бою ичүүчү суу менен берилген метилен көгү жүрөк митохондрияларындагы NADHтин NAD+ке катышын төмөндөтүп, сиртуин 3 активдүүлүгүн жогорулаткан. Лизиндин ацетилдениши 34 белоктогу 83 жерде азайган; бул өзгөрүүлөр негизинен май кислоталарын ташуу жана кычкылдандыруу менен байланышкан белоктордо топтолгон. Кан чыгаруу фракциясы жакшырган. Бирок I комплекс аркылуу жүргөн дем алуу оңдолгон эмес. Ал эми генди өчүрүү эксперименти оңой чаташтырыла турган эки таасирди ажыраткан: катыштын өзгөрүшү негизинен сиртуин 3 жок болсо да болгон, ал эми деацетилденүү ага көз каранды болгон.

Тарамышты изилдөөдө метилен көгү I комплекс ротенон менен химиялык түрдө бөгөттөлгөн учурда колдонулган. Ал NAD+ тең салмагын ошондо да калыбына келтирген, бирок кычкылдануу стрессин, матрикстин бузулушун жана клеткалардын жашоого жөндөмдүүлүгүнүн жоголушун алдын ала алган эмес. Катышты калыбына келтирүү ткандын калыбына келиши үчүн жетиштүү болгон эмес.

Толук булактар тизмеси бар басып чыгарууга ылайыктуу барак ушул эле саптарды колдонот.

Эмне үчүн сиртуиндер бул жүйөгө кошулат

Сиртуиндер белоктордон ацетил топторун алып салат жана бул үчүн NAD+ти керектейт. Алардын активдүүлүгү NAD+тин жеткиликтүүлүгүнө жараша өзгөрөт. Демек, жеткиликтүүлүктү өзгөрткөн ар кандай кошулма андан кийинки баскычта сиртуиндердин активдүүлүгүн да өзгөртөт.

«NAD+ үчүн метилен көгү» деген маркетингдин көбү ушул негизге таянат. Логика да дал ушул жерден тайгаланат. Катышты өзгөртүү сиртуиндердин активдүүлүгүн жогорулатышы мүмкүн. Бирок мындан продукт NAD+ менен камсыз кылат деген тыянак чыкпайт жана анын таасири прекурсор ичүүгө барабар деген тыянак да чыкпайт. Бул эки түшүндүрмөнүн бирин кабыл алардан мурун, бул өлчөөлөрдү кычкылдануу-калыбына келүү жагынан чечмелөөнүн өзүнө мүнөздүү жаңылыштык коркунучтары тууралуу окуп чыгуу керек.

Адамдарда эмне текшерилген

Метилен көгү ондогон жылдардан бери курч абалдарда, медициналык көзөмөл астында колдонулат: метгемоглобинемияда, ифосфамидге байланышкан нейроуулуулукта жана операция учурунда кан басымы өтө төмөндөгөндө. Булар — чектелүү, көзөмөлдөнгөн колдонулуштар; күн сайын ооз аркылуу ишке жөндөмдүүлүктү жогорулатуучу каражат катары колдонууга далил эмес.

Бул макала үчүн жүргүзүлгөн издөөдө дени сак ыктыярчыларга метилен көгү берилгенден кийин NAD+ метаболиттерин өлчөгөн адам изилдөөсү табылган жок. Жогорудагы жыйынтыктар обочолонгон митохондриялардан, өстүрүлгөн клеткалардан, келемиш ткандарынан жана адамдын организмден алынган ткань үлгүлөрүнөн алынган. Идиште тирүү кармалган тарамыш — клетка линиясынан кийинки пайдалуу кадам. Бирок ал дагы эле адамдын өзү эмес.

Прекурсорлор боюнча адабият чындап эле адамдардагы изилдөөлөргө негизделет жана анын жыйынтыктары жөнөкөй. Кандагы NAD+ жогорулайт. Клиникалык натыйжа көрсөткүчтөрү боюнча жыйынтыктар бирдей эмес жана өзгөрүүлөр жалпысынан чакан.

Демек, бирге колдонуу тууралуу билдирүү негиздүү суроо жаратат, бирок жообу канааттандырарлык эмес: бул макала үчүн табылган жарыяланган изилдөөлөрдүн, сыноолордун же клиникалык учурлар серияларынын эч бири метилен көгүн никотинамид рибозид, никотинамид мононуклеотид же NAD+ инфузиясы менен бирге текшерген эмес. Бул айкалышты далилденген же синергиялык деп сүрөттөгөн ар бир адам эки өзүнчө далилдер топтомунан экстраполяция жасап жатат.

Экстраполяция эки багытта тең жаңылыш болушу мүмкүн. Эгер катыш калыбына келтирилгенден кийин жалпы запас чектөөчү өзгөрмө болбосо, ал өтө оптимисттик болушу мүмкүн. Ал ошондой эле өтө жөнөкөйлөтүлгөн болушу мүмкүн, анткени метилен көгүнүн дозага жараша таасиринин багыты өзгөрөт. Аны изилдеген окумуштуулар кошулманы горметикалык деп мүнөздөшөт: төмөн концентрациялар калыбына келүү реакциясына ыңгайлуу болсо, жогорку концентрациялар электрондорду дем алуу чынжырынан башка жакка багыттап, прооксидант катары таасир этиши мүмкүн. Көбүрөөк субстрат кошуу бул ийри сызыкты коопсуз кылбайт.

NAD+ке такыр тиешеси жок өз ара аракеттенүү маселелери да бар. Метилен көгү моноаминоксидаза Aны бөгөттөйт, ошондуктан айрым антидепрессанттар менен бирге колдонулганда серотонинге байланышкан коркунуч жаратат; борбордук нерв системасынын уулануусу тууралуу билдирилген учурларды караган сереп 14 учурдун 13ү серотониндик уулануунун Хантер критерийлерине жооп бергенин аныктаган. Ал ошондой эле жогорку экспозицияда метгемоглобинемияга алып келиши мүмкүн. Эгер рецепт менен берилген дары ичсеңиз, дарыгериңизге бирге колдонуу боюнча берилчү суроо ушул жолдор тууралуу болушу керек, кычкылдануу-калыбына келүү тең салмагы тууралуу эмес. Ушундай эле тактык кадимки айкалыштарга да тиешелүү: метилен көгү менен бирге кабыл алынган башка кошумчалардын да өзүнчө, негизинен текшериле элек далилдер базасы бар.

Эмне үчүн тазалык сиз чындыгында кайсы экспериментти жүргүзүп жатканыңызды аныктайт

Лаборатория башкасын далилдемейинче, метилен көгү камтылган продукт аралашма болуп эсептелет. Бул жерде маанилүү болгон аралашма — Azure B, деметилденген фенотиазин; ал инерттүү эмес. Бул ошол эле негизги электрохимиялык касиеттерге ээ, кычкылдануу-калыбына келүү реакцияларына катышкан боёк. Демек, курамында олуттуу өлчөмдө Azure B бар продукт ошол эле таасир этүүнүн тазараак же кирирээк варианты эмес. Ал эч ким мүнөздөбөгөн катышта ошол эле жолго таасир эткен башка аралашма.

USP сапат классы сатып алуучуга мүнөздөмөлөрү аныкталган затты алууга мүмкүндүк берет. USP классына кирбеген продукт, сыягы, текстиль үчүн арналган боёк болот. Текстиль класстарындагы боёктордо аларды керектөөгө жараксыз кылган аралашмалар, анын ичинде оор металлдар жана калдык эриткичтер болот.

Айырма сапат класстарынын ортосунда гана эмес. USP талаптарына шайкештигин билдирген көптөгөн сатуучулар оор металлдарды гана текшерип, андан соң ошол жалгыз тесттер топтомун толук шайкештик катары көрсөтүшөт. Толук спецификация заттын идентификациясын, тазалыгын, органикалык аралашмаларын, калдык эриткичтерин, элементтик аралашмаларын, күйгүзгөндөн кийинки калдыгын, микробдук чектерин жана бактериялык эндотоксиндерин камтыйт. Жарым-жартылай тесттер топтому камтылбаган көрсөткүчтөр тууралуу эч нерсе айта албайт; ал эми камтылбаган көрсөткүчтөрдүн арасында тектеш заттар жана эриткич калдыктары бар.

Blupreme метилен көгүн фармацевтикалык өндүрүүчүдөн сатып алат жана толук спецификацияны камтыган анализ сертификатын жарыялайт. Ошентип, бөтөлкөдөгү зат изилдөөлөрдө сүрөттөлгөн затка дал келет. Сатып алардан мурун бул жүйөнү өзүңүз текшергиңиз келсе, метилен көгү боюнча изилдөөлөрдү кантип окуу керектиги тууралуу макала ар бир изилдөө түрү эмнени көрсөтө аларын жана эмнени көрсөтө албасын түшүндүрөт.

Кылдат текшерүүдөн кийин да сакталып калган айырма

NAD+ прекурсорун кошуу NAD+тин көлөмүн өзгөртөт. Метилен көгү болсо бар болгон NAD+тин эмне кылып жатканын өзгөртөт. Биринчиси — камсыздоо маселеси, экинчиси — агым маселеси. Бирин колдогон эксперименттер экинчиси тууралуу аз гана нерсе айтат.

Метилен көгүнүн артында обочолонгон митохондрияларда жана жаныбарлардын ткандарында тастыкталган ырааттуу механизм турат. Анын так жана кайра-кайра белгиленген чеги бар: катышты өзгөртүү тканды оңдоого барабар эмес. Ага жетишпегени — адамдарда NAD+ке таасирин өлчөгөн клиникалык сыноолор. Ал эми эки категорияда тең жок нерсе — экөөнү бирге кабыл алууну түз текшерүү.

Эки категорияга тең бирдей мамиле жасоо керек. Продукт кайсы өзгөрмөнү өзгөртөм деп билдирерин сураңыз, андан соң адамдарда ошол өзгөрмө боюнча кандай өлчөөлөр бар экенин сураңыз. Жооп клетка изилдөөсү, келемиш же ынанымдуу көрүнгөн биологиялык жол болсо, ал дал ошол бойдон калат. Бул бирге колдонуу схемасы эмес.