Депрессия жана тынчсыздануу үчүн метилен көгү: сыноолор, чектөөлөр жана өз ара аракеттенүү коркунучу

Метилен көгү психиатриялык бейтаптарга 1890-жылдардан бери берилип, 1980-жылдардан бери көзөмөлдөнгөн сыноолордо текшерилип келет. Ошондой эле ал дозага жооптун өзгөчө так ийри сызыктарын көрсөткөн жаныбар моделдеринде изилденген. «Метилен көгү депрессия» деп издеген окурман далилдердин ушул үч түрүн бири-биринен айырмалаган белгилерсиз, аралаш түрдө табат.

Аларды айырмалоо маанилүү. Маанайга байланыштуу адамдардагы көзөмөлдөнгөн далилдердин баары эки сыноодон жана лабораториялык бир экспозиция экспериментинен турат; катталган эки сыноо тең он жылдан ашык убакыт мурда аяктаган. Бул макала алардын ар бири эмнени аныктаганын карайт. Анда метилен көгү маанай бузулуусун дарылоо үчүн сунушталбайт.

Боёк эмне үчүн маанай жөнүндөгү илимий адабиятка кирип калган

Метилен көгү дары катары колдонулган биринчи толугу менен синтетикалык кошулма болгон. MAO-A деп кыскартылган моноаминоксидаза A серотонинди ажыратат, ал эми аны бөгөттөгөн дарылар — колдонууда орду калыптанган антидепрессанттар. Ramsay, Dunford жана Gillman тазаланган адамдын MAO-A ферментине болгон таасирди өлчөп, кайтымдуу ингибирлөөдө ингибирлөө константасы 27 наномолярга жакын экенин билдиришкен. MAO-B үчүн концентрация элүү эседен да жогору болушу керек болгон. Ушул эле молекула азот оксидинин синтазасын жана гуанилатциклазаны да ингибирлейт. Ошондуктан Delport жана кесиптештеринин 2017-жылдагы серептөөсү антидепрессанттык таасирди бир рецептордун натыйжасы эмес, бир нече бутага багытталган таасир катары карайт.

Бул жаныбарлардагы изилдөөлөр эмне үчүн үмүттөндүргөнү менен катар таң каларлык да экенин түшүндүрөт. Келемиштерде метилен көгү мажбурлап сүздүрүү тестинде антидепрессантка окшош жүрүм-турумду дозалардын белгилүү бир аралыгында гана пайда кылат: Eroglu жана Caglayan 15–30 mg/kg аралыгында таасир байкашкан, бирок 60 mg/kg дозасында байкашкан эмес; тынчсызданууну азайтуучу жүрүм-турум үчүн да ошондой эле тескери U формасы болгон. Суу түтүгүнүн айланасындагы боз заттын дорсалдык бөлүгүнө микроинъекция 30 наномоль өлчөмүндө таасир берген, бирок бул аралыктан тышкары таасир берген эмес. Бул — гормезис, жана мындай формадагы ийри сызыкты жогору карай экстраполяциялоого болбойт.

1980-жылдардагы сыноолор жана плацебо болбой калышы мүмкүн болгон доза

Naylor жана кесиптештери биполярдык бузулуусу бар 31 бейтапта эки жылдык кош сокур кайчылаш сыноо өткөрүп, литийди колдонууну улантуу шартында күнүнө 300 mg менен күнүнө 15 mg дозаларын салыштырышкан. Он жети бейтап сыноону аяктаган, жана жогорку дозада депрессиянын оордугу статистикалык жактан олуттуу төмөн болгон.

Бул дизайнда түшүнүүгө арзый турган көйгөй бар, анткени ал кайра кайталанат. Күнүнө он беш миллиграмм активдүү эмес деген божомол менен «плацебо» тобу үчүн тандалган. Андан кийин авторлор «сокурлоо боюнча күмөндөрүн жана күнүнө 15 mg метилен көгүн плацебо деп эсептөөгө болобу же жокпу деген белгисиздикти» белгилешкен. Метилен көгү заараны көк-жашыл түскө боёйт, ошондуктан кайчылаш сыноодогу ар бир бейтап эки мезгилде тең көзгө көрүнгөн таасири бар боёкту ичкен. Эгер төмөнкү доза инерттүү болбосо, анда сыноо эки активдүү дозаны салыштырган.

Кыскараак сыноодо оор депрессиялык оорусу бар 35 бейтапта үч жума бою күнүнө 15 mg чыныгы плацебо менен салыштырылып, метилен көгүн алган топто жакшыруу статистикалык жактан олуттуу көбүрөөк болгону аныкталган. Үч жума жана отуз беш бейтап — бул чыныгы белги, бирок чакан белги.

Биполярдык бузулуудагы кайчылаш сыноо: адамдардагы эң күчтүү далил

Эң маалыматтуу сыноо — NCT00214877 катары катталган Alda жана кесиптештеринин 2017-жылдагы изилдөөсү. Ага I же II типтеги биполярдык бузулуусу бар отуз жети катышуучу кирген; баары маанайды турукташтыруучу негизги дары катары ламотриджин колдонгон, көпчүлүгүндө жеңил же орточо калдык симптомдор болгон. Дизайн кош сокур кайчылаш түрдө болгон: кокустук тартипте үч ай күнүнө 15 mg жана үч ай күнүнө 195 mg. Авторлор төмөнкү дозаны салыштыруучу вариант катары тандоосунун себебин ачык айтышат: «Биз бул дизайнды тандадык, анткени метилен көгү зааранын түсүн өзгөртөт, ошондуктан салттуу плацебону колдоно алган жокпуз».

Сыноону аяктаган 27 бейтаптын талдоосунда:

• Жогорку дозада депрессия көбүрөөк жакшырган: Гамильтондун депрессияны баалоо шкаласында таасирдин өлчөмү 0.71 болгон (95% CI 0.15тен 1.25ке чейин, P = 0.034), ал эми Монтгомери–Асбергдин депрессияны баалоо шкаласында 0.80 болгон (95% CI 0.27ден 1.30га чейин, P = 0.020).
• Жогорку дозада тынчсыздануу көбүрөөк жакшырган: Гамильтондун тынчсызданууну баалоо шкаласында таасирдин өлчөмү 0.79 болгон (95% CI 0.22ден 1.33кө чейин, P = 0.028). Таасир психикалык тынчсызданууга байланышкан пункттарда байкалган; соматикалык тынчсыздануу дарылоого баштапкы дайындоо боюнча талдоодо гана статистикалык маанилүүлүккө жеткен.
• Маниялык симптомдор төмөн жана туруктуу бойдон калган, гипоманияга же манияга өтүү болгон эмес.
• Алты тапшырманын эч биринде, анын ичинде сөздүк үйрөнүүдө, аткаруучу функцияда жана эстеп кайра жаңыртууда, когнитивдик көрсөткүчтөр өзгөргөн эмес.

37 катышуучунун ону сыноодон чыккан: бири заарасы көгөргөндүктөн, бири тынчсыздануусу күчөгөндүктөн, дагы бири клиникалык абалы начарлагандан кийин. Терс таасирлер убактылуу жана жеңил болгон; негизинен заара чыгаруучу жолдордогу ачышуу, ич өткөк, жүрөк айлануу жана баш оору байкалган. Сыноо бою 20дан 27ге чейинки катышуучу антидепрессант же антипсихотик колдонгон, жана сыноодо серотониндик уулануу катталган эмес.

Бул топ оор депрессиясы бар адамдардан турган эмес. Баштапкы упайлар эң жогорку көрсөткүчү 60 болгон Монтгомери–Асберг шкаласында 12.7 жана 17 пункттан турган Гамильтон шкаласында 7.6 болгон: бул чоң депрессиялык бузулуу эмес, абалы турукташкан бейтаптардагы калдык симптомдор болгон. Көз карандысыз 2021-жылдагы ремиссиядагы биполярдык бузулууда тынчсызданууну дарылоо боюнча системалуу сереп бул сыноону каралган он рандомизацияланган сыноонун ичинен тынчсыздануу боюнча оң натыйжа көрсөткөн эки гана фармакологиялык изилдөөнүн бири катары эсептейт. Ошондой эле анда катышуучулардын көп чыгып кетиши жана байкаларлык терс таасирлер сокурлоону бузушу мүмкүн экени белгиленет.

Адамдардагы тынчсыздануу боюнча жалгыз көзөмөлдөнгөн эксперимент

Адамдарда метилен көгү жана тынчсыздануу боюнча биринчи көзөмөлдөнгөн эксперимент дарылоо сыноосу эмес, эс тутумду бекемдөө боюнча эксперимент болгон. Telch жана кесиптештери клаустрофобиялык коркуусу айкын болгон чоң кишилерди чогултушкан; алардын ар бири жабык камерада беш мүнөттөн алты экспозициялык сыноону аяктаган. Ошондон кийин дароо, жана андан кийин гана, кош сокур шартта аларга 260 mg метилен көгү же плацебо берилген. Бир айдан кийин башка камерада кайра текшерүү коркуу кайтып келген-келбегенин өлчөгөн.

Натыйжа топту экиге бөлгөн. Экспозиция сессиясын аз коркуу менен аяктаган катышуучулар метилен көгүн алганда жетишкен жакшыруусун кыйла жакшы сакташкан, ал эми сессиянын аягында дагы эле корккон катышуучулардын натыйжасы плацебо алгандагыдан начар болгон. Дары болгон үйрөнүүнү күчөткөндөй көрүнөт, ошондуктан коркууну бекемдеген сессия көбүрөөк коркууга алып келген. Контексттик эс тутум кандай болгон күндө да жакшырган, бул дарынын мээге жеткенин ырастайт. Ошол эле дозанын ошол эле протоколдо бир өзгөрмөгө жараша карама-каршы натыйжа бериши экспозиция сессиясынын сапаты эмне үчүн бул натыйжаны аныктайт деген макаланын темасы болуп саналат.

PTSD сыноосу жана көз карандысыз корутунду

Андан кийинки чоңураак изилдөө NCT01188694 катары катталган Zoellner жана кесиптештеринин өнөкөт PTSD боюнча рандомизацияланган сыноосу болгон. Кырк эки бейтап төмөнкү варианттардын бирине бөлүнгөн: күн сайын өткөрүлгөн беш элестетүү экспозициясы сессиясынан кийин 260 mg метилен көгүн алуу, ошол эле график менен плацебо алуу же кийин стандарттуу узартылган экспозицияны алган күтүү тизмесинде болуу.

Негизги натыйжа — көз карандысыз баалоочу толтурган PTSD симптомдорунун шкаласы — боюнча метилен көгү плацебодон айырмаланган эмес. Реестрде жарыяланган жыйынтыктар дарылоодон кийинки упай метилен көгүндө 17.10, ал эми плацебодо 14.67 болгонун көрсөтөт; экөө тең баштапкы болжол менен 32 упайдан жакшырган. Айырма плацебонун пайдасына болгон.

Эки экинчи даражадагы жыйынтык тескери багытта болгон. Метилен көгүн алган бейтаптардын көбүрөөгү дарылоого жооп берген деп бааланган; бир кошумча жооп алуу үчүн дарылоо керек болгон адамдардын саны 7.5 болгон. Жашоо сапаты да жакшырган, таасирдин өлчөмү 0.58 болгон. Пайда травмага байланышкан ишенимдердин өзгөрүшүнө эмес, жумушчу эс тутумдун мүмкүнчүлүгүнө көз каранды болгон.

Андан соң 2023-жылдагы травмага багытталган психотерапияда эс тутумду фармакологиялык өзгөртүү боюнча системалуу сереп метилен көгүн PTSD симптомдорун азайтууда статистикалык маанилүү таасир көрсөтпөгөн каражаттардын тобуна киргизген. Азыркы көз карандысыз чечмелөө ушундай: жокко чыгарылган эмес, далилденген эмес жана изилдөө протоколунан тышкары колдонууга негиз боло тургандай күчтүү эмес.

Изилденген топторду эмне айырмалайт

Акыркы тилкени кыскача баяндама менен эмес, экинчи тилке менен салыштырып окуңуз.

Бул сыноолордун эч бири метилен көгүн чоң депрессиялык бузулуу үчүн өз алдынча дарылоо катары текшерген эмес. ClinicalTrials.gov сайтында депрессиялык же тынчсыздануу бузулуусу боюнча жогорудагы 2003 жана 2009-жылдары катталган эки изилдөөдөн жаңыраак интервенциялык изилдөө көрсөтүлгөн эмес. Метилен көгүн далилденген антидепрессант деп сыпаттаган адам иш жүзүндө ынанымдуу механизми жана бир чакан оң сыноосу бар гипотезаны сыпаттап жатат. Бир да сыноодо манияга өтүү катталган эмес.

Сак болуунун себеби — өз ара аракеттенүү коркунучу

Метилен көгү MAO-A ферментин ингибирлейт. Ушул касиет аны маанай үчүн кызыктуу кылат, бирок ошол эле касиет башка серотонинергиялык дарылар, анын ичинде көпчүлүк антидепрессанттар менен бирге колдонулганда кооптуу кылат. Кайра сиңирүү ингибиторуна MAO ингибиторун кошуу серотонинергиялык активдүүлүктү эки өзүнчө жол аркылуу жогорулатат. Мындай айкалыш кээде өлүмгө алып келүүчү серотониндик ууланууну жаратышы мүмкүн.

Венага берилүүчү препаратта бул тууралуу рамкага алынган эскертүү бар. FDA бул өз ара аракеттенүү жөнүндө 2011-жылы эскерткен, кийин эскертүүнүн басымын венага берүүгө жана айрым антидепрессанттарга багыттаган. Метилен көгү заара жолдорундагы ооруну басаңдатуучу айрым каражаттардын да курамына кирет. Бир нече серотонинергиялык дары колдонгон бейтапта ооз аркылуу кабыл алууга байланышкан жок дегенде бир учур ушундайча пайда болгон. Дарылардын өз ара аракеттенүүсү боюнча колдонмо коркунучту дарынын классына жана берүү жолуна жараша бөлүп түшүндүрөт.

Маанай боюнча эки сыноонун эч бири бул кооптонууга каршы келбейт, бирок аны чечип да бербейт. Экөөндө тең бейтаптардын көпчүлүгү кошумча психиатриялык дарыларды колдонгон жана экөөндө тең серотониндик уулануу катталган эмес. Бул катышуучуларды четтетүү критерийлери бар чакан, көзөмөлдөнгөн сыноолордун ичинде көңүл жубатарлык, бирок дарыларды өз алдынча айкалыштыруунун коопсуздук чегин билдирбейт. Серотониндик уулануу козголуу же аң-сезимдин чаташуусу, ысытма же катуу тердөө, жүрөктүн тез согушу, калтыроо, булчуңдардын катып калышы жана эрксиз булчуң тартылуулары менен көрүнөт. Бул үйдө баалай турган абал эмес.

Продуктунун сапат классынын буга кандай тиешеси бар

Этикеткасы бирдей эки бөтөлкөнүн курамындагы кошумча заттар айырмаланышы мүмкүн. Сатып алуучу USP монографиясына шайкештигин текшере алат. Ага шайкеш келбеген продукт, сыягы, текстиль үчүн арналган материал болот; анда Azure B жана Azure C сыяктуу органикалык кошулмалар, калдык эриткичтер жана оор металлдар фармацевтикалык спецификация чектеген деңгээлдерде болушу мүмкүн.

«Үчүнчү тарап текшерген» деген сөз айкашын колдонгон сатуучулардын көпчүлүгү оор металлдарды гана текшерип, ошол жалгыз талдоо топтомун толук спецификацияга жооп бергендей көрсөтүшөт. Blupreme USP спецификациясын толугу менен текшерет: заттын аныктыгы, тазалыгы, органикалык кошулмалар, калдык эриткичтер, элементтик кошулмалар, күйгүзүүдөн калган калдык, микробиологиялык чектер жана бактериялык эндотоксиндер. Ошондой эле ар бир партия үчүн талдоо сертификатын жарыялайт. Аны туура окуу «өттү» деген белгини издөөнүн ордуна партиянын номерин, лабораторияны, ыкмаларды жана чектерди текшерүүнү билдирет.

Чынчыл жыйынтык

Биполярдык бузулуу боюнча сыноо — адамдардагы эң күчтүү далил. Ал абалы турукташкан, жеңил симптомдору бар топто калдык симптомдорго орточо кошумча таасир көрсөтөт. Оор депрессия боюнча сыноо үч жумага созулуп, отуз беш бейтапты камтыган. Клаустрофобия эксперименти эс тутумду бекемдөөгө эки багытта тең иштей алган чыныгы таасирди көрсөтөт. PTSD боюнча сыноо негизги натыйжасында ал таасирди кайталай алган эмес. Андан бери эч нерсе текшерилген эмес.

Дарылоого айлана электеги келечектүү механизм ушундай көрүнөт. Кошулма өз натыйжаларынын эмес, механизминин негизинде сатылганда да көрүнүш ушундай болот. Эгер сиз дайындалган антидепрессант, MAO ингибитору, опиоид же башка серотонинергиялык дары колдонсоңуз, ошол тизме доза жөнүндө суроодон мурда, талкуунун башында турушу керек. Толук изилдөө китепканасы бул билдирүүлөрдүн артындагы сыноолорду жана эксперименттик изилдөөлөрдү тизмектейт. Терс таасирлер жана каршы көрсөтмөлөр боюнча серептен жана адамдардагы изилдөөлөр эмнени ырастай турганы жөнүндөгү серептен баштаңыз. Эгер сизге биполярдык бузулуу диагнозу коюлган болсо, дал ушул бузулуу боюнча далилдерди окуңуз. Эксперименттик дарыга орун бошотуу үчүн дайындалган дарыны токтотпоңуз.