Dîroka şîna metîlenê: ji boyaxê heta derman û lêkolînê

Şîna metîlenê berî ku bigihîje dermanxaneyekê, gihîşt nexweşekî.

Rapora 1891 ya Paul Guttmann û Paul Ehrlich derbarê bikaranîna boyaxê di malaria de du grafîkên germahiyê dihewîne. Ya duyemîn ji 13 July heta 5 August berdewam dike, bi dermankirinê ku roj bi roj li kêleka grafîkê hatiye nivîsandin. Têketinên 18 û 19 July dibêjin "1 × 0,05 Methylenblau". Rojên paşîn pênc û heft dozên heman mîqdarê nîşan didin, û heta 22 July mîqdareke piçûk a quinine jî ket nav tomaran. Xeta tayê, ku di nîvê yekem ê grafîkê de di navbera 37 °C û 39.5 °C de diguhere, piştî xuya bûna boyaxê rasttir dibe û di sê hefteyên mayî de li navbera nêzî 36 °C û 37.5 °C dimîne.

Nexweş yek ji du kesan bû ku di gotarê de wek xizmetkarê malê û deryavan hatine danasîn. Madeya ku wan wergirtibû panzdeh sal bû ku boyaxekî bazirganî yê tekstîlê bû, û ew du mêr di nav yekem kesên tomarkirî de ne ku bi dermanekî bi tevahî sentetîk, ku armanca wî organîzmekî taybet bû, hatine dermankirin.

Boyax pêşî hat

Yekem boyaxa sentetîk a ku bi serkeftinê bazirganî bû ji aliyê William Henry Perkin ve di 1856 de hate afirandin. Perkin hejdeh salî bû, di betlaneya Easter de li laboratuvareke malê dixebitî û hewl dida quinine sentez bike. Li şûna wê bermahiyeke reş bi dest xist, ew heland û rengek dît ku bi awayekî geş li ser hevrîşimê digirt. Wî di August 1856 de patent kir û heta dawiya 1857 kargehek hebû ku ji bo cihê boyaxkirina hevrîşimê li London malzeme peyda dikir.

Di 1875 de Adolf von Baeyer boyaxekî sor sentez kir û navê eosin lê kir, ji Eos, peyva Yewnanî ya ji bo berbangê. Di 1876 de Heinrich Caro, ku wê demê rêveberê laboratuvarê li Badische Anilin- und Soda-Fabrik bû, bi Baeyer re şîna metîlenê wek boyaxekî li ser bingeha aniline ji bo pembû pêş xist. Avahiya wê ya kîmyewî heta nêzî neh sal paşê bi temamî nehat diyarkirin.

Ew koka dîrokî hîn jî di navê madeyê de xuya ye. "Methylene blue" navekî bazirganî yê katalogê boyaxan e, ne danasîneke kîmyewî. Madeya ku ew nav îşaret dike methylthioninium chloride e, û cudahiyên di navbera nav, xwê û hydrateên wê de gava ku kesek madeyê dipîve an taybetmendiyekê dixwîne, girîng dibin.

Boyaxkirina mîkroskopî pira bû

Rêya ji kargeha boyaxê heta nexweşxaneyê bi mîkroskopê re derbas bû, û ev berî hebûna şîna metîlenê dest pê kir. Wilhelm Erb yekem kes bû ku boyaxekî sentetîk li xwînê bi kar anî, di 1865 de picric acid bi kar anî, û di hundurê hin şaneyên sor de şêwazekî torî dît.

Teza doktorayê ya Paul Ehrlich ya 1878 boyaxkirina histolojîk bi boyaxkirina tekstîlê re berhev kir û got ku her du jî bertekên kîmyewî ne. Dema ku di bin Robert Koch de li ser bacillus-a tubercle dixebitî, wî boyaxên aniline li polên asîdî û bazî dabeş kir û nîşan da ku her polek beşên cuda yên şaneyekê reng dike. Di 1880 de wî her du tevlihev kirin: çareseriya têrbûyî ya methylene blue hate rijandin nav acid fuchsin heta ku şileya serîn zelal bû. Encam, ku wî navê neutralen Farbkörper an boyaxa neutral lê kir, li şûna yek rengî sê reng çêkir, granule di şaneyên polymorphonuclear de ku berê nedihat dîtin eşkere kir, û yekem jimartina cuda ya leukocyte gengaz kir. Ji ber ku wan granuleyan her du pêkhateyên tevliheviyê werdigirtin, Ehrlich peyva neutrophil ji bo şaneyên ku wan hilgirtiye çêkir.

Du sal paşê Koch şîna metîlenê ji bo dîtina bacillus-a tubercle bi kar anî, û di 1883 de Ehrlich rêbazê baştir kir. Di 1886 de wî cûreyek din a çavdêriyê weşand: wî boyax daxist nav heywanên zindî û berhev kir ku her organ bi çiqas hêzê wê werdigire, û gihîşt encamê ku wê eleqeyeke berbiçav bi tevnê mêjî û nervan re heye. Wî ev eleqe bi geroka oxidation-reduction ya boyaxê ve girêda, ku salek berê çavdêrî kiribû. Ev gerok heman sedem e ku çareseriya methylene blue dema oxygen-a wê tê vexwarin rengê xwe winda dike û dema hewa vedigere dîsa rengê xwe digire. Ceribandinên ku yekem car encamên wê gerokê pîvan kirin girêdayî deh saleke paşîn in, û mekanîzma bixwe mijareke cuda ji dîrokê ye.

Parazît û navokê binefşî

Alphonse Laveran di 1880 de bi lêkolîna xwîna nû û nerengkirî parazîtê malaria dît. Ji bo ku ew bi rêkûpêk di smear-ek hişkkirî de were dîtin, boyaxek pêwîst bû, û boyaxên wê demê tenê sor û şîn çêdikirin.

Di 1888 de patologê Polonî Czesław Cheçinski acid fuchsin bi eosin guherand û tevliheviyeke methylene blue û eosin çêkir. Bûyera ku li pişt rêbaza wî bû leşkerek bû ku di 30 September 1887 de ji malaria miribû. Di fîlmên xwînê de Cheçinski formên şîn ên mîna gulên papatya dît, ku niha wek Plasmodium malariae têne nasîn, û formên mîna dasê, ku niha wek gametocyte-ên Plasmodium falciparum têne nasîn. Encam di heman demê de dawî li du şiroveyên reqîb ên nexweşiyê anî: teoriya miasma, û îdiaya Edwin Klebs û Corrado Tommasi-Crudeli ku malaria ji bakteriyekê çêdibe.

Parazît xuya bû. Navoka wê ne, û ev xwezaya wê vekirî dihêşt. Ernst Malachowski, bijîşkek li Breslau, vê pirsgirêkê pêşî bi tesadufê û paşê bi armanc çareser kir. Wî di amadekariyekê ya 1889 de boyaxkirina cuda ya navoka plasmodial dît û nikarîbû dîsa wê çêbike. Asîdkirina methylene blue alîkar nebû. Alkalîkirina wê bi borax her car encamê çêkir. Wî teknîkê di 15 June 1890 de bi giştî nîşan da û di heman salê de weşand, bi rêbazeke berfirehtir di August 1891 de.

Dmitri Romanowsky guhertoya xwe di September 1891 de weşand. Encamên wî yên herî baş ji şûşeyeke methylene blue ya paşguhkirî û kûfkirî hatin ku zêdetir ji du mehan kevn bû. Hesaba Malachowski bi armanc bû û, bi gotina wî, bi hêsanî dikarîbû were dubarekirin; ya Romanowsky rêyek kor bû ku carekê xebitî. Tevî vê yekê navê eponîmîk gihîşt Romanowsky, û nakokiya li ser kê ew rengê binefşî çêkir ku navok xuya kir çîrokeke cuda ye bi belgeyên xwe.

Figure: grafîka duyemîn a germahiyê ji rapora 1891 ya Guttmann û Ehrlich. Panela jorîn ji 13 heta 24 July û panela jêrîn ji 25 July heta 5 August e; têketinên kêlekan navê dozên dayîn dibêjin, û germahî di sê hefteyên dawî yên tomarê de nêzî normal dimîne. Ji raporê hate veguhastin, wek ku ji bo Krafts, Hempelmann û Skórska-Stania hat skankirin, Parasitology Research 111:1–6 (2012), PMID 22411634.

Derket holê ku gihîştandin demethylation bû

Kesek ji wan ên di 1890s de têkildar bûn nizanibû "ripening" bi methylene blue re çi dike. Bersiv ji kîmya pîşesaziyê derket. Heinrich August Bernthsen di 1883 de madeya bingehîn phenothiazine sentez kiribû, di 1885 de destnîşan kir ku methylene blue aîdî wê malbatê ye, û di heman heyamê de nîşan da ku şertên alkaline komên methyl ji boyaxê radikin û madeyên ku niha azures têne gotin çêdikin.

Bernard Nocht di 1898 û 1899 de beşa çalak derxist û tenê dikarîbû navê Rot aus Methylenblau, sor ji methylene blue, lê bike. Michaelis di 1901 de ew wek azure I nas kir. Jenner di 1899 de absolute methanol wek solvent ji bo precipitate-a boyaxê anî, ku pêdiviya germkirinê ji bo sabîtkirina fîlmên xwînê rakir; Leishman û Reuter her du pêşketin bi hev re bikar anîn; Wright di 1902 de rêbazeke hêsankirî weşand. Beşdariya Giemsa, herwiha di 1902 de, ew bû ku dev ji piştgiriyê bi çareseriyeke ku bi tesadufî gihîştibû berde û li şûna wê mîqdarên pîvandî yên boyaxên nas bi kar bîne. Paşê wî red kir ku çawa methylene azure-a paqij çêdike weşîne û rêbaz firot laboratuvara Dr. Grübler, ku berhem wek azure I bazar kir û îdia kir ku tenê guhertoya wê boyaxa Giemsa ya rastîn e.

Du şerên cîhanî bi tesadufî kar temam kirin. Dema boyaxên Almanî êdî nehatin peydakirin, Lillie, Roe û Wilcox li ser cîgirên Amerîkî xebitîn û dîtin ku boyaxkirina herî baş ji sê pêkhateyên ji hev veqetandî tê: methylene blue ya paqij, berhema hilweşîna wê azure B, û eosin. Ew sê hîn jî pêkhateyên sereke yên boyaxa ku îro ji bo teşhîskirina malaria tê bikaranîn in, bi navekî ku niha Malachowski, Wright û Giemsa bi hev re tîne.

Figure: formên zengilî yên Plasmodium falciparum di şaneyên sor ên mirovî de, bi rêbazeke cûreya Romanowsky hatine boyaxkirin. Avahiya binefşî ya di hundurê zengilê de chromatin e ku methylene blue ya Malachowski ya bi borax hatî dermankirin yekem car xuya kir. Wêne ji Ernst Hempelmann, ji bo domêna giştî hatiye berdan.

Yek nav, çend madde

Salên ku wan pêkhateyan ji hev veqetandin pirsgirêkek hiştin ku ji kîmyayê dirêjtir ma. Ralph Lillie di 1969 de xeta cudahiyê di navbera boyaxên biyolojîk, ku "li gorî taybetmendiyên hişk ên lihevhatî bi bikaranînên wan ên hestiyar û tam tên çêkirin", û boyaxên ne-biyolojîk ji bo rengkirina tekstîlê, ku "pêdivî bi standardên çêkirinê yên kêmtir hişk û daxwazkar hene", xêz kir. Her du cûreyên berheman heman nav hildigirtin, û cudahiya di navbera wan de tu carî tenê cudahiya dereceyê nebû. Taybetmendiyek ku ji bo pembû hatiye nivîsandin û taybetmendiyek ku ji bo reagentek teşhîsî hatiye nivîsandin nikarin li şûna hev werin bikaranîn, û madeyek ku li gorî ya tekstîlê hatiye çêkirin ne ji bo xwarinê hatiye armanc kirin.

Azure B mînaka herî zelal e. Ew forma monodemethylated ya methylene blue ye, çalakiya pharmacological ya wê ya xweser dikare were pîvandin, û ew zêdetir ji sedsalekê wek pêkhateyeke nekontrolkirî di amadekariyên klînîk ên methylene blue de hebû berî ku kesek her du ji hev veqetîne. Komek dît ku tevna mirovî ya di autopsy de piştî dayîna methylene blue hatî nimûnekirin 5 heta 14 per cent methylene blue ya neguherî û 86 heta 95 per cent azure B dihewand. Ka amadekariyek taybet divê azure B dihewîne an na, û bi çi sînorî, pirseke taybetmendiyê ye, û lêkolîna li ser azure B wek impurity û metabolite ji wir berdewam dike.

Taybetmendî herwiha cihê encama pratîk e. Lihevhatina USP rêya gihîştina paqijiya herî bilind a ku bazar pêşkêş dike ye, ji ber ku ew standardek testê ya temam û weşandî ye, ne tenê pîvanek yekane. Ew nasname, assay, organic impurities di nav de azure dyes, residual solvents, elemental impurities, residue on ignition, microbial limits, û bacterial endotoxins dihewîne. Sertîfîkayek ku encama heavy-metal radigihîne û wê wek lihevhatina USP bi nav dike, tenê yek rêz ji vê lîsteyê ragihandiye.

Blupreme methylene blue ya xwe ji çêkerekî dermanî werdigire û sertîfîkaya temam a analîzê diweşîne, û li şûna tenê heavy metals, tevahiya taybetmendiya USP diceribîne. Rêberê xwendina sertîfîkaya analîzê û tiştên ku nîşana USP piştrast dike û nake rave dikin ku belge li dijî îdiayê çawa were kontrolkirin.

Dîrok destûra çi dide, û destûra çi nade

Rêza dîrokî rastîn e, û ji ya ku piraniya rûpelên berheman nîşan didin dirêjtir e. Methylene blue di 1891 de ji bo malaria hate bikaranîn, di 1899 de wek sedative di agitated psychosis de hate ragihandin, û zincîra kêleka wê di quinacrine, chloroquine, promethazine û chlorpromazine re derbas dibe. Gotara 1890 ya Ehrlich bi Arthur Leppmann re sivikbûna êşa neuralgic û rheumatic rave kir, û paşê bikaranîna boyaxê di mental illness de nirxand û biryar da ku wê neceribîne.

Tu yek ji wan bikaranînek modern piştrast nake. Encamê malaria ya 1891 du nexweş û grafîkeke germahiyê bû. Nasîna dirêj a molekulekê sedemek e ku ew were lêkolînkirin, ne encamek. Dîroka madeyê wek derman û ceribandinên modern ên malaria bersiva pirsên cuda didin ji wan ên ku Ehrlich dipirsî, û endpoints divê li gorî mercên xwe werin xwendin.

Di tomarê de hûrgiliyeke heye ku ji niha re girêdayî ye, ne ji borî re. Dema ku lêkolîneran di 2000s de li Burkina Faso ceribandinên methylene blue ji bo malaria meşandin, wan dît ku ji bo madeya bi pharmaceutical-grade re dikevin pêşbaziyê, û ragihandin ku bihayê madeya xam bi nêzî factor-a sed zêde bû dema ku GMP validation werdigirt. Boyax dikarîbû were guhertin. Derman nedikarîbû. Cudahiyek ku Lillie di 1969 de xêz kir heman cudahiyê ye ku îro diyar dike di şûşeyekê de çi heye. :::