睡眠時無呼吸といびきに対するメチレンブルー：主張の検証

睡眠に関するフォーラムでは、おおむね次のような主張が広まっています。メチレンブルーは細胞の酸素利用を改善し、数日間摂取すると、いびきをかかなくなり、息苦しさで目覚めることもなくなり、マスクなしで一晩中呼吸できるようになった、というものです。この主張に添えられた薬理学的な説明は、作り話ではありません。メチレンブルーは実際に、ミトコンドリアの電子伝達に作用します。しかし、この議論では一段階が抜けています。睡眠時無呼吸は上気道の機械的な障害であり、細胞の酸素の扱い方を変えても、喉が開いた状態を保てるかどうかは変わりません。

この隔たりによって、一つのことのように語られがちな三つの事柄を区別する必要があります。病態そのもの、それを定義する測定値、そしてよく眠れたという本人の実感です。

この病態は空気の通り道の問題

睡眠中は、喉を開いた状態に保つ筋肉が弛緩します。人によっては、気道が狭くなり、そこを通る空気によって軟部組織が振動します。この振動がいびきです。また、気道が10秒以上完全に閉じる場合があり、これが無呼吸です。気道が狭くなって気流が減少し、酸素も低下する場合は、低呼吸と呼ばれます。酸素の低下と二酸化炭素の上昇によって短い覚醒が起こり、筋緊張が戻って気道が開き、再び眠りに入ると、このイベントは終わります。

関係する要因は、解剖学的な特徴と行動です。顎の形、舌根、首周りの太さ、鼻の通り、体位、アルコール、鎮静薬、睡眠の深さは、いずれも気道が閉じる頻度に影響します。細胞の酸素の扱い方を変える薬は、この一覧のどこにも位置づけられません。作用機序の説明を構成する個々の内容がどれほど正確でも、それをこの病態に当てはめられないのは、このためです。別の系について説明しているからです。

睡眠検査が数えるものと、数えないもの

睡眠ポリグラフ検査では、鼻と口の気流、胸部と腹部に巻いたベルトによる呼吸努力、指に装着したプローブによる酸素飽和度、いびきの音、体位を記録します。さらに、脳の電気活動と、眼球運動および顎の筋活動も記録し、睡眠段階と覚醒を判定できるようにします。在宅睡眠時無呼吸検査では測定項目を絞り、通常は気流、呼吸努力、酸素飽和度、体位を記録します。

これらの記録から数値が得られます。無呼吸低呼吸指数は、睡眠1時間あたりの無呼吸と低呼吸の回数です。酸素飽和度低下指数は、1時間あたりの酸素飽和度低下の回数です。覚醒指数は、1時間あたりに睡眠が中断された回数です。検査では、これらに加えて、総睡眠時間、睡眠効率、入眠後の覚醒時間、各睡眠段階の時間も報告されます。

治療効果に関する主張を評価するうえで重要なのは、ここです。これらの数値はすべて、特定の一晩に起きたことを測定しています。気道が閉塞する傾向そのものを測定しているわけではありません。その傾向は一晩の記録から推定され、その推定の確かさは、その夜が普段の睡眠をどれだけ代表しているかに左右されます。

イベント数も一定ではありません。一晩のうち横向きで過ごす時間が長ければ、判定されるイベント数は少なくなります。体位、睡眠段階、鼻づまり、直近の飲酒、体重の変化、気流センサーの種類、判定基準は、いずれも結果を変動させます。また、検査室での最初の夜は、2回目の夜より悪い結果になることがよくあります。治療効果の主張にほかに何が必要であれ、少なくとも、治療を受けていない同じ人でも連続する二晩の結果が一致しないことに対応できる設計が必要です。

よく眠れたという実感は、測定された変化ではない

人が対処のきっかけにする症状は、いびきが減った、息苦しさで目覚めなくなった、よく眠れた、元気になった、といった実感です。これらは実際の体験ですが、気道閉塞を測る指標としては不十分です。

エプワース眠気尺度では、日常の八つの場面で、うとうとする可能性を本人に評価してもらいます。ピッツバーグ睡眠質問票では、過去1か月について尋ねます。どちらも本人による自己報告であり、そのため記入しやすい一方、根本の問題が変わらなくても結果が変わりやすいのです。人は最もつらいと感じるときに治療を求めるため、最初の測定はすでに悪い側へ偏っています。その理由だけでも、次の測定は改善したように見えやすくなります。治療を受けたと知っている人は、改善を期待します。

気道に変化がなくても、一晩の睡眠が改善する具体的な経路があります。睡眠を細切れにする覚醒は、大きな酸素飽和度低下を伴わずに起こることがあり、深く眠れた夜にはその回数が少なくなります。たまたま横向きで一晩を過ごした人では、判定されるイベント数が少なくなります。いずれも、誰かが欺いているわけではありません。主観的な報告と、判定を伴う検査の結果が一致しない、ごく普通の理由です。

メチレンブルーが実際に作用する場所

メチレンブルーは酸化還元色素です。電子を受け取り、渡すことができ、電子伝達系の一部からシトクロムcへ電子を運ぶことができます。単離した脳のミトコンドリアでは、複合体Iまたは複合体IIIが阻害されたときに、ATP産生を増加させ、膜電位を回復させました。マウスの肝細胞では、二つの薬によって電子伝達が阻害された細胞を保護し、グルコースと酸素の両方を欠いたアストロサイトでは、細胞呼吸を改善しました。

詳細を読むと、見えてくる全体像は変わります。同じ脳ミトコンドリアで、メチレンブルーは過酸化水素の生成を増加させ、ADP刺激による呼吸を変えないまま、安静時の酸素消費を増加させました。ミトコンドリアが非活動時により多くの酸素を消費することは、より多くのエネルギーを産生することを意味しません。単離したラット肝ミトコンドリアでは、濃度を上げると呼吸調節比が低下し、膨化が起こりました。著者らはこれを、酸化的リン酸化の脱共役と説明しています。メチレンブルーは、単純に呼吸の効率を高めるわけではありません。酸素消費とATP産生の共役を変え、その変化の方向は濃度によって異なります。

メチレンブルーは一酸化窒素のシグナル伝達を阻害するという従来の説明も、一般に語られるほど単純ではありません。培養した肺動脈平滑筋細胞では、ニトロ系血管拡張薬と内皮由来弛緩因子による環状GMPの蓄積に対する阻害作用が、スーパーオキシドの生成によって再現され、メチレンブルー自体もスーパーオキシドを生成しました。グルコースを利用できない培養内皮細胞では、約5マイクロモルを超える濃度で細胞内の酸化ストレスが増加しました。用量反応に関する文献のレビューでは、このパターンをホルミシスと説明しています。中程度の用量ではシトクロムオキシダーゼ活性が増加し、より高い用量では低下します。用量が増えると、作用の方向が逆転します。

さらに二つの測定結果も、同じ点を示しています。犬では、メチレンブルーによって、組織の酸化還元状態の指標である動脈血中の乳酸対ピルビン酸比が変化しましたが、心拍出量、心拍数、動脈圧はほぼ変化しませんでした。メチレンブルーを静脈内投与されたヒトの志願者では、全脳血流量は増加せず、むしろ低下しました。これは、この薬が脳へより多くの酸素を届けるという考えと整合させることが困難です。

測定可能な生化学的変化があっても、それに対応する機能的変化がないというパターンは、主張を成立させるために乗り越えるべき問題です。すでにその主張が立証されたことを示す証拠ではありません。

この隔たりを埋められない三つの議論

一つ目は、鼻に関する議論です。鼻づまりは口呼吸を促し、口呼吸はいびきを悪化させるため、鼻の症状を治療すれば問題全体が改善すると期待したくなります。鼻の通りは、睡眠呼吸障害に関わる要因の一つです。しかし、気道の閉塞そのものではありません。睡眠時無呼吸の閉塞は、鼻より下流にある軟口蓋の後方や舌根部で起こります。メチレンブルーに関する公表済みの研究には、これらの部位を開くことを示すものはありません。

二つ目は、最もよく持ち出されるミトコンドリアの議論です。細胞が酸素をより有効に利用するという説明は、組織の代謝について述べています。無呼吸は、気流について述べています。閉塞性イベントの間に動脈血の酸素が低下するのは、空気の流れが止まったためであり、細胞が酸素を利用しなくなったためではありません。ミトコンドリア内で電子をよりうまく運んでも、閉じた咽頭は開きません。また、メチレンブルーが共役した呼吸を変えずに安静時の酸素消費を増加させるなら、酸素が低下する夜に生じる疑問は、供給ではなく需要に関するものです。

三つ目は、体験談です。メチレンブルーを試す人は、自分自身を対象に盲検試験を行うことができません。この薬では、その問題が特に深刻です。鮮やかな色素だからです。尿は青くなり、汗や涙も青くなることがあります。メチレンブルーはまた、モノアミン酸化酵素Aの強力な可逆的阻害薬でもあります。経口摂取すると、腸での食事由来アミンの処理を変え、セロトニン作動薬との相互作用リスクも文献に記録されています。この種の刺激作用は、気道の変化がなくても、よく眠れたという実感として受け取られやすくなります。

これらは、本人が自分の睡眠について誤解していると主張するものではありません。よく眠れたという報告を無呼吸に関する主張へ変えるには、それに対応する測定が必要だということです。

その主張が示さなければならないこと

信頼できる主張に必要な条件を、明確に示すと次のようになります。

治療開始前に、判定を伴う睡眠検査で診断が確認され、重症度が明示されていること。比較の基準が必要です。
同じ時期に観察する対照群があり、無作為割り付けが行われていること。イベント数は自然に変動するため、対照群のない治療前後の症例集積では、治療効果とその変動を区別できません。クロスオーバー試験は魅力的な設計ですが、固有の問題もあります。尿の色は、参加者がどちらの試験期間にいるかを強く示唆します。
盲検化について率直に説明すること。目に見える色のある化合物の試験では、参加者に自分の割り付け群が分かるという問題をどう扱ったか、説明する必要があります。色素で色を合わせたプラセボは、その方法の一つです。
客観的な主要評価項目があること。1時間あたりのイベント数、または酸素飽和度低下指数のベースラインからの変化が該当します。質問票の得点は副次評価項目に位置づけるべきです。そうすれば、主張の根拠を担わせずに、結果をありのまま報告できます。
夜ごとの変動を吸収できるだけの記録日数があること。通常、各条件で一晩を超える記録が必要です。
治療の遵守状況を、推測せずに測定すること。
セロトニン作動薬を服用している人も含め、対象集団に適した安全性報告を行うこと。
データ収集前に、評価項目と解析計画が確定していること。

特定の主張を検討しながら記入できるワークシートを、この記事に添付しています：評価結果比較ワークシート。このHTMLファイルは単体で使用でき、保存してブラウザーで開けば、オフラインでも動作します。

疾患が確認された人で、1時間あたりのイベント数が意味のある程度に減少したと試験で報告されれば、それは注目すべき結果です。同時に、電子伝達に作用する化合物が、どのように咽頭に作用を及ぼしたのかという説明が必要になります。

このシリーズの関連記事には、不眠と服用のタイミングを扱うメチレンブルーと睡眠に関するエビデンスと、同様の論点を扱うCOPDと低酸素に対するメチレンブルーがあります。実際に使用している場合には、二つのページが重要です。一つは、血液中の色素が一部の測定機器の結果を変えるため、メチレンブルーがパルスオキシメトリーと臨床検査に及ぼす影響です。もう一つは、メチレンブルーについて医療者に尋ねる質問の一覧です。

代わりに何をすべきか、そして確認する価値のある一つのこと

ここまでの内容は、気道陽圧療法を中止したり、診断のための睡眠検査を省略したりする理由にはなりません。これらは引き続き基準となる方法であり、装置を使った一晩の睡眠からは、サプリメントでは得られない測定値が得られます。

別の理由でメチレンブルーを摂取していて、よく眠れていない場合は、睡眠の状態を推測せずに測定してください。数値を尋ねてください。1時間あたりのイベント数、酸素飽和度低下指数、酸素飽和度が90％未満だった時間、覚醒指数です。治療によって変化させる必要があるのは、これらの値です。

購入者が実際に確認できる一つの変数は、製品の内容です。純度は、その物質が薬局方規格に適合しているかどうかを分けるものであり、入手可能な最高純度を目指す実際的な方法は、米国薬局方のメチレンブルー各条への適合です。適合をうたう販売者の多くは、重金属だけを検査し、それ以上は行っていません。Blupremeは医薬品メーカーと協力し、確認試験、純度、有機不純物、残留溶媒、元素不純物、強熱残分、微生物限度、細菌エンドトキシンを含む規格全体を検査し、そのロットの完全な分析証明書を公開しています。この資料は、その物質に何が含まれているかを示します。その物質が睡眠時無呼吸を治療することを示すものではありません。