Il blu di metilene aumenta il testosterone? Rassegna delle evidenze

Il blu di metilene non è riconosciuto come trattamento per il testosterone né come sostanza capace di aumentarne i livelli negli uomini. Le ricerche condotte per questo articolo non hanno individuato uno studio controllato sull'uomo che dimostri che il blu di metilene assunto per via orale aumenti il testosterone negli uomini sani o tratti la carenza di testosterone. Le evidenze pertinenti comprendono modelli animali di danno, esperimenti sull'ipofisi dei ratti, un risultato esplorativo sulla prolattina nell'uomo e l'esposizione diretta di spermatozoi umani al di fuori del corpo.

Questi studi meritano attenzione, ma i loro risultati non possono essere combinati in un'affermazione generale secondo cui il blu di metilene aumenta il testosterone, riduce estrogeni e prolattina e migliora la fertilità. Ogni affermazione richiede una propria misura dell'esito.

Cosa costituisce una prova di aumento del testosterone?

Uno studio utile sull'uomo dovrebbe specificare partecipanti, formulazione, via di somministrazione, termine di confronto, durata e metodo di dosaggio ormonale. Dovrebbe distinguere il testosterone totale da quello libero e misurare se un eventuale cambiamento persiste. Sintomi, qualità degli spermatozoi ed effetti avversi richiederebbero valutazioni separate.

Sentirsi più vigili non è una misura del testosterone. Nemmeno un miglioramento della motilità degli spermatozoi lo è. I testicoli contengono cellule di Leydig, che producono testosterone, tra i tubuli seminiferi, dove si sviluppano gli spermatozoi. Queste funzioni interagiscono, ma un risultato relativo a una non dimostra un effetto sull'altra. La più ampia rassegna dei benefici del blu di metilene nella ricerca sull'uomo affronta le affermazioni generali sulla salute, comprese quelle rivolte agli uomini.

Matrice delle evidenze sulle affermazioni relative al testosterone

La matrice distingue i risultati da ciò che sarebbe necessario per sostenere un'affermazione rivolta ai consumatori. Le quantità sperimentali descrivono gli studi, non un regime di assunzione per le persone.

Affermazione o domanda	Popolazione e modello	Via di somministrazione ed esposizione	Esito misurato e risultato	Cosa sostengono le evidenze
Aumenta il testosterone dopo un danno testicolare	35 ratti Wistar maschi in cinque gruppi, incluso un modello di danno da cisplatino	Iniezioni intraperitoneali; blu di metilene 2 o 4 mg/kg per sette giorni	Il testosterone sierico e i parametri spermatici sono risultati più elevati con il trattamento con blu di metilene rispetto al solo cisplatino	Un segnale di effetto protettivo in un modello di danno da chemioterapia; nessun aumento dimostrato negli uomini sani
Apporta sempre benefici ai testicoli	30 ratti adulti in uno studio con iniezione locale	Iniezione nel tessuto testicolare o tra le tuniche testicolari; valutazione dopo due settimane	L'iniezione in profondità nel tessuto ha ridotto il testosterone sierico e la concentrazione degli spermatozoi nell'epididimo; il gruppo con iniezione tra le tuniche non ha mostrato cambiamenti significativi in queste misure	La sede dell'esposizione locale conta; non si può presumere un effetto ormonale benefico generale
Riduce la prolattina	Ratti maschi esposti a benzoato di estradiolo, con gruppi di confronto	Blu di metilene allo 0.5% nel cibo per tre settimane	Ha ridotto l'aumento della prolattina nel sangue associato all'estradiolo; il blu di metilene da solo non ha ridotto la prolattina nel sangue	Una risposta all'interno di un sistema endocrino alterato sperimentalmente
Modifica la prolattina nell'uomo	Dieci pazienti con dolore neuropatico refrattario, otto uomini e due donne	Infusioni endovenose della durata di 60 minuti; 2 mg/kg confrontati con 0.02 mg/kg	Il segnale relativo della prolattina è diminuito dopo entrambe le esposizioni; è stata riportata una differenza tra i trattamenti	Un risultato esplorativo su un biomarcatore in pazienti con dolore, non un trattamento comprovato per la prolattina elevata
Migliora la fertilità maschile	Campioni di sperma di 20 uomini sani	Miscelazione diretta con soluzioni e diluizioni di coloranti chirurgici al di fuori del corpo	La motilità degli spermatozoi è diminuita notevolmente subito dopo l'esposizione al blu di metilene	Un risultato di laboratorio sull'esposizione degli spermatozoi, non uno studio sulla fertilità con assunzione orale né una misurazione del testosterone
Riduce gli estrogeni o modifica il DHT negli uomini	Nessuno studio controllato sull'uomo con esiti ormonali individuato in questa ricerca	Nessun intervento orale validato per questi esiti	Non è stata individuata una direzione o un'entità dell'effetto clinicamente accertata	Sono necessarie evidenze separate per estradiolo e diidrotestosterone
Aumenta il testosterone attraverso l'inibizione enzimatica	Esperimenti di laboratorio sulle interazioni farmacologiche riportati nelle informazioni prescrittive	Esposizione in vitro; testosterone usato come substrato del CYP3A4/5	È stata osservata un'inibizione enzimatica	Un saggio metabolico, non un esito clinico relativo al testosterone

Gli studi alla base di queste righe sono esaminati di seguito. La biblioteca di ricerca sul blu di metilene organizza le evidenze per popolazione studiata e disegno sperimentale.

Cosa mostra realmente l'esperimento con il cisplatino

Nello studio sui ratti di Gholami Jourabi e colleghi, pubblicato online nel 2020 e su Andrologia nel 2021, il cisplatino ha ridotto il testosterone sierico e i parametri spermatici. Gli autori hanno riportato miglioramenti con il blu di metilene rispetto al gruppo trattato con cisplatino, insieme a risultati istologici compatibili con una riduzione del danno.

Il confronto cruciale è con animali che hanno subito un danno chimico. Un valore superiore a quello di un controllo danneggiato non dimostra che il trattamento aumenti il livello basale di un soggetto sano. Lo studio comprendeva anche un gruppo trattato con solo blu di metilene, ma il confronto del testosterone riportato nell'abstract è con il cisplatino, non una dimostrazione di un aumento rispetto ai controlli sani non trattati. Questo breve esperimento con iniezioni non dimostra la validità di un intervento orale negli uomini né di un metodo per preservare la fertilità durante il trattamento oncologico.

In condizioni diverse, le evidenze vanno anche in un'altra direzione. Nell'esperimento con iniezione locale di Mazroa e colleghi del 2016, l'iniezione di blu di metilene nel tessuto testicolare dei ratti ha causato danni strutturali diffusi e una riduzione del testosterone sierico. L'iniezione tra le tuniche testicolari ha prodotto danni locali più limitati. Questo non consente di prevedere l'effetto dell'esposizione orale, ma impedisce di affermare una protezione testicolare universale.

Prolattina, estrogeni e DHT sono questioni diverse

Un risultato sulla prolattina spesso citato proviene da un sistema endocrino alterato intenzionalmente. Nell'esperimento di Schreiber e colleghi del 1993, i ratti maschi hanno ricevuto iniezioni di benzoato di estradiolo, blu di metilene nel cibo, entrambi o nessuno dei due. La combinazione ha ridotto l'aumento della prolattina circolante associato all'estradiolo. Il blu di metilene da solo non ha modificato la prolattina nel sangue.

Conta anche la distinzione tra sangue e tessuti: il trattamento non ha impedito l'aumento del contenuto di prolattina nell'ipofisi anteriore. Lo studio, quindi, non mostra una soppressione semplice e uniforme della prolattina in tutto il corpo.

Uno studio randomizzato in doppio cieco del 2015 su dieci pazienti con dolore neuropatico fornisce un segnale limitato nell'uomo. Il suo esito principale era il dolore. I ricercatori hanno anche misurato alcune proteine prima e dopo la somministrazione endovenosa di blu di metilene, confrontando due livelli di esposizione. La prolattina è diminuita dopo entrambi, con una differenza tra i trattamenti. Il saggio ha fornito misurazioni relative delle proteine, non concentrazioni ormonali cliniche assolute. Questo risultato esplorativo non dimostra una riduzione persistente della prolattina, un trattamento dell'iperprolattinemia o un beneficio per il testosterone.

Ridurre una risposta all'estradiolo somministrato non dimostra neppure che il blu di metilene riduca gli estrogeni circolanti o inibisca l'aromatasi negli uomini. Il DHT, o diidrotestosterone, è un altro esito ormonale distinto. Un risultato relativo al testosterone non può sostituire un risultato mancante sul DHT. Le affermazioni relative a ciascuno dei due ormoni richiedono misurazioni dirette nelle condizioni d'uso proposte.

Le evidenze sugli spermatozoi umani non sono uno studio ormonale

Nell'esperimento sugli spermatozoi umani di Sheynkin e colleghi del 1999, i ricercatori hanno mescolato aliquote di sperma con agenti usati durante la chirurgia riproduttiva. Il blu di metilene ha causato una riduzione marcata e immediata della motilità degli spermatozoi, anche con le diluizioni testate. La soluzione di Ringer lattato non ha influenzato la motilità.

Si tratta di evidenze di laboratorio ottenute da materiale umano. I partecipanti non hanno assunto blu di metilene per via orale e i ricercatori non hanno misurato il loro testosterone nel sangue, le gravidanze o le nascite di bambini vivi. Il risultato non può dimostrare né un beneficio né un rischio per la fertilità derivanti da una diversa esposizione sistemica. Mostra però perché “studiato negli spermatozoi umani” non dovrebbe mai essere abbreviato in “migliora la fertilità maschile”.

Una menzione del testosterone può significare tutt'altro

Le informazioni prescrittive di ProvayBlue descrivono una possibile inibizione tempo-dipendente del CYP3A4/5 in vitro, usando il testosterone come substrato. Qui il testosterone è un materiale usato per testare l'attività di un enzima. La sua presenza in quel paragrafo non dimostra un aumento della produzione ormonale o concentrazioni più elevate nel sangue dei pazienti.

Allo stesso modo, una spiegazione meccanicistica dell'energia cellulare non può sostituire uno studio ormonale. Deve comunque dimostrare che l'esposizione proposta modifica l'esito pertinente nella popolazione di interesse.

Se il problema è il testosterone basso

Il compito pratico è stabilire se sia presente una carenza di testosterone e perché. Le raccomandazioni diagnostiche dell'Endocrine Society richiedono sintomi compatibili e livelli di testosterone misurati ripetutamente bassi, con ripetizione degli esami al mattino a digiuno. Ulteriori accertamenti distinguono le cause testicolari da quelle ipofisarie o ipotalamiche. Un risultato isolato o un cambiamento nel livello di energia non sono sufficienti.

Il blu di metilene non dovrebbe sostituire un trattamento endocrino prescritto né la valutazione di livelli anomali di prolattina o testosterone. L'incertezza sui suoi benefici ormonali non elimina i suoi rischi accertati: le informazioni prescrittive avvertono del rischio di sindrome serotoninergica con farmaci serotoninergici e ne controindicano l'uso in caso di deficit di G6PD a causa del rischio di emolisi. La guida alla sicurezza del blu di metilene spiega questi rischi nel loro contesto.

Per qualsiasi affermazione sul testosterone, chiedi che cosa è stato misurato, in chi, attraverso quale via di somministrazione e rispetto a quale termine di confronto. Attualmente, queste domande portano a risultati sperimentali, non a un effetto dimostrato di aumento del testosterone negli uomini.