Blu di metilene per la metaemoglobinemia: perché viene usato in ospedale

Un paziente arriva con le labbra color ardesia, respira rapidamente e risponde lentamente. Il monitor indica una saturazione di ossigeno dell'85 percento. L'infermiera aumenta l'ossigeno. Il valore non cambia. Viene prelevato del sangue: è marrone cioccolato e rimane marrone anche quando viene esposto all'aria. Questa sequenza è il quadro classico che porta al trattamento della metaemoglobinemia con blu di metilene e mostra perché questa condizione trae in inganno sia i familiari sia gli strumenti.

Il problema non sono i polmoni. È il ferro all'interno dell'emoglobina.

Due stati dello stesso atomo di ferro

Ogni molecola di emoglobina contiene ferro nello stato ferroso, indicato come Fe2+. In questo stato lega l'ossigeno nei polmoni e lo rilascia nei tessuti. Le sostanze chimiche ossidanti possono sottrarre un altro elettrone a quel ferro, convertendolo nello stato ferrico, Fe3+. Il pigmento risultante è la metaemoglobina. Il ferro ferrico non può legare l'ossigeno e, peggio ancora, fa sì che i siti ferrosi rimanenti nella stessa molecola trattengano più saldamente il proprio ossigeno, riducendo così la quantità rilasciata dove serve.

Nel sangue sano, la metaemoglobina rimane al di sotto di circa l'1 percento grazie all'attività continua di un enzima riparatore. La principale via di riparazione utilizza NADH e citocromo b5 reduttasi ed è alimentata dalla normale glicolisi nel globulo rosso. Una via di riserva utilizza NADPH, ma in condizioni ordinarie contribuisce poco. I sintomi seguono approssimativamente la percentuale, anche se l'anemia o le malattie cardiache e polmonari possono rendere pericoloso un valore più basso. Valori intorno al 10-20 percento possono causare cianosi visibile e stanchezza. Valori superiori al 30 percento causano comunemente mal di testa, affanno e confusione. Valori vicini al 70 percento sono spesso fatali. Questi numeri sono intervalli indicativi, non garanzie, perché ciò che conta è l'apporto di ossigeno, non il solo valore di laboratorio.

Tra i comuni fattori scatenanti acquisiti rientrano dapsone, nitriti e nitrati, composti dell'anilina e anestetici locali come benzocaina e prilocaina. Esistono deficit enzimatici congeniti, ma sono rari. La maggior parte dei casi ospedalieri è acquisita, il che significa che il primo passo del trattamento è sempre interrompere l'esposizione.

La navetta che gli ospedali prendono in prestito

Il blu di metilene non fornisce ossigeno. Fornisce un trasporto di elettroni. All'interno del globulo rosso, un enzima utilizza NADPH per ridurre il colorante blu alla sua forma incolore, il leucometilene blu. Questa forma incolore cede poi elettroni al ferro ferrico senza intervento enzimatico, ripristinando l'emoglobina ferrosa, e torna alla forma blu. Il colorante compie un ciclo. Il trasferimento stesso è descritto nella spiegazione di come il blu di metilene sposta gli elettroni tra donatori e accettori, mentre la forma ridotta incolore è illustrata nel confronto tra blu di metilene e leucometilene blu.

Questo meccanismo spiega due limiti che sorprendono chi si avvicina all'argomento. Primo, la navetta ha bisogno di NADPH, e il NADPH dei globuli rossi dipende dalla glucosio-6-fosfato deidrogenasi, G6PD. In caso di deficit di G6PD, il colorante potrebbe non convertirsi nella forma attiva, aggiungendo al contempo un proprio stress ossidativo: per questo le informazioni del prodotto ospedaliero riportano il deficit di G6PD come controindicazione. Secondo, il blu di metilene è esso stesso un ossidante a dosi cumulative elevate. Oltre una dose totale di circa 7 mg per kg, o talvolta anche a dosi inferiori in caso di somministrazioni ripetute, può aumentare la metaemoglobina e distruggere i globuli rossi invece di ripararli. Più colorante non significa più possibilità di recupero. L'intervallo di dosaggio è volutamente ristretto.

Perché il test più ovvio trae in inganno

I familiari cercano spesso un test per il blu di metilene da eseguire a casa. Non esiste un test del genere. Questa espressione di solito rimanda all'iter diagnostico per una sospetta metaemoglobinemia, e tale iter deve svolgersi in laboratorio.

I pulsossimetri standard leggono soltanto due lunghezze d'onda della luce. Quando la metaemoglobina aumenta, l'assorbimento a quelle due lunghezze d'onda converge e la saturazione visualizzata tende a circa l'85 percento, indipendentemente dalla situazione reale. L'ossigeno supplementare non corregge il valore perché il sensore non sta misurando ciò che non funziona. Allo stesso tempo, la pressione arteriosa dell'ossigeno, PaO2, può apparire normale, perché misura l'ossigeno disciolto nel plasma anziché quello trasportato dall'emoglobina. Un analizzatore per emogasanalisi che calcola la saturazione dalla PaO2 può quindi riportare un valore rassicurante mentre il paziente rimane cianotico. La differenza tra il valore della sonda al dito e quello arterioso calcolato, spesso superiore a 5 punti percentuali, è chiamata divario di saturazione: è un indizio, non una diagnosi.

La conferma richiede una co-ossimetria a più lunghezze d'onda su un campione di sangue, che misura direttamente la metaemoglobina. Anche il sangue marrone cioccolato che non diventa più chiaro con l'ossigenazione indica la stessa possibilità. Qualsiasi decisione terapeutica per la metaemoglobinemia parte da questa misurazione insieme ai sintomi, mai dal solo pulsossimetro.

Come viene descritto il trattamento sotto supervisione nelle informazioni del prodotto

Questa sezione descrive un'iniezione soggetta a prescrizione somministrata da personale clinico. Non è una guida all'uso orale e nessuno di questi dettagli si applica a gocce o capsule vendute per uso da parte dei consumatori.

Le attuali informazioni per la prescrizione del blu di metilene iniettabile definiscono il trattamento della metaemoglobinemia acquisita negli adulti e nei bambini come 1 mg per kg somministrato per via endovenosa nell'arco di 5-30 minuti. Con il prodotto standard da 5 mg per mL, ciò equivale a 0.2 mL per kg. Se la metaemoglobina rimane superiore al 30 percento o i sintomi persistono dopo un'ora, può essere somministrata una seconda dose di 1 mg per kg. Se due dosi non risolvono il problema, le informazioni del prodotto indicano ai clinici di ricorrere a un trattamento alternativo anziché a una terza dose.

I dettagli della somministrazione contano. L'accesso deve essere una linea endovenosa funzionante; la somministrazione non deve mai avvenire tramite iniezione sottocutanea. La soluzione può essere diluita in 50 mL di destrosio al 5 percento per ridurre il dolore locale, soprattutto nei bambini, e deve essere utilizzata prontamente. Non deve essere diluita in soluzioni di cloruro di sodio, perché il cloruro riduce la solubilità del colorante. Le porzioni non utilizzate vengono eliminate e la soluzione viene ispezionata prima dell'uso.

Tre avvertenze orientano ogni decisione ospedaliera. L'avvertenza nel riquadro riguarda la sindrome serotoninergica, che può essere fatale quando il blu di metilene viene associato a farmaci serotoninergici, tra cui SSRI, SNRI, inibitori delle MAO, alcuni oppioidi e destrometorfano. Ai pazienti viene indicato di non assumere questi farmaci per 72 ore dopo l'ultima dose e, quando l'associazione non può essere evitata, le informazioni del prodotto richiedono la dose più bassa possibile con stretta osservazione. Le interazioni serotoninergiche sono trattate in interazioni farmacologiche del blu di metilene e sindrome serotoninergica. L'emolisi è la seconda avvertenza: distruzione dei globuli rossi con corpi di Heinz, aumento della bilirubina indiretta, diminuzione dell'aptoglobina e anemia che può comparire dopo un giorno o più e può richiedere una trasfusione. La terza è la perdita di effetto o il rialzo della metaemoglobina, osservati con esposizioni a dapsone o a sostanze del tipo dell'anilina e nel deficit di G6PD, situazioni in cui le informazioni del prodotto indicano nuovamente una terapia alternativa. La compromissione renale non ne vieta l'uso, ma quella da moderata a grave limita il trattamento a una singola dose di 1 mg per kg. Gli eventi avversi riportati nei dati sugli adulti delle informazioni del prodotto includevano mal di testa, nausea, diarrea, bassi livelli di potassio e magnesio, scosse muscolari ed eventi simili a crisi convulsive, con un evento grave simile a una crisi convulsiva tra 31 pazienti. Il colorante abbassa inoltre falsamente le letture del pulsossimetro dopo l'infusione, quindi i clinici si basano invece sulla co-ossimetria e sui sintomi.

In parallelo vengono fornite cure di supporto: ossigeno ad alto flusso, supporto delle vie aeree e della circolazione, correzione della glicemia e osservazione. I casi lievi e asintomatici possono risolversi una volta rimosso il fattore scatenante. Le soglie comunemente citate prevedono il trattamento dei pazienti sintomatici a partire da circa il 20 percento, oppure dal 10-20 percento quando l'apporto di ossigeno è già compromesso, e suggeriscono di considerare il trattamento nei pazienti asintomatici a partire da circa il 30 percento. I sintomi gravi vengono trattati senza attendere il valore di laboratorio. Acido ascorbico, exsanguinotrasfusione e ossigenoterapia iperbarica sono opzioni di salvataggio quando il blu di metilene non può essere utilizzato o non funziona, ma l'acido ascorbico agisce molto più lentamente. La documentazione sulla purezza di qualsiasi prodotto iniettabile è una questione distinta, relativa alla produzione, spiegata in come leggere un certificato di analisi del blu di metilene.

Benzocaina e la questione dei gel per la dentizione

Una parte consistente delle ricerche dei consumatori proviene da genitori che hanno utilizzato un gel o uno spray orale alla benzocaina e poi notano labbra blu o un valore basso sul pulsossimetro. Tre fasi devono rimanere distinte.

La sospetta esposizione è la fase domestica. La benzocaina è un fattore scatenante ossidante riconosciuto e le autorità regolatorie hanno avvertito che i prodotti orali da banco a base di benzocaina non devono essere utilizzati per la dentizione o nei bambini di età inferiore a 2 anni, perché la metaemoglobinemia associata alla benzocaina può essere grave e il beneficio per il dolore della dentizione è limitato. Interrompete l'uso del prodotto, annotate l'ora e la quantità, prendete nota di sintomi come pallore insolito, colorazione grigia o blu delle labbra e dei letti ungueali, affanno, sonnolenza insolita o difficoltà ad alimentarsi, e richiedete tempestivamente una valutazione d'emergenza. Non somministrate blu di metilene a casa in nessuna forma. Non esiste una dose per uso domestico né un test casalingo che escluda questa condizione.

La diagnosi è la fase ospedaliera. I clinici confermano mediante co-ossimetria, esaminano tutte le esposizioni a ossidanti, compresi dapsone, nitriti e composti dell'anilina, e valutano i sintomi e l'apporto di ossigeno anziché un singolo valore isolato.

Il trattamento sotto supervisione è la fase in reparto descritta sopra. Il fatto che la benzocaina sia stata il fattore scatenante non cambia la tabella di dosaggio. Le attuali informazioni del prodotto iniettabile non nominano specificamente la benzocaina; un caso dovuto alla benzocaina rientra nella metaemoglobinemia acquisita e viene gestito secondo lo stesso protocollo sotto supervisione, inclusi i controlli relativi a G6PD, funzione renale e farmaci serotoninergici.

Quando il blu di metilene non è la risposta

Non è la risposta quando è noto un deficit di G6PD. Non è la risposta dopo il fallimento di due dosi previste dalle informazioni del prodotto o quando la metaemoglobinemia aumenta nuovamente, il che suggerisce un assorbimento persistente di farmaci come il dapsone. Non è la risposta come prevenzione, come integrazione abituale o come rimedio domestico dopo un'esposizione chimica. Dosi elevate o un uso ripetuto possono peggiorare proprio il valore che dovrebbe ridurre, e l'emolisi può manifestarsi un giorno dopo, quando il paziente è già a casa. Questo rischio ritardato è uno dei motivi per cui gli ospedali mantengono i pazienti in osservazione anziché dimetterli rapidamente.

La sintesi onesta è breve. La metaemoglobinemia comporta la presenza di ferro ossidato che non può trasportare ossigeno. Il blu di metilene è una navetta di elettroni che consente ai globuli rossi di ridurre quel ferro, a condizione che la cellula possa produrre NADPH e che la dose rimanga entro il ristretto schema terapeutico previsto dalle informazioni del prodotto. La diagnosi richiede la co-ossimetria perché i monitor più semplici traggono in inganno. Tutto il resto, dal destrosio usato come diluente all'anamnesi dei farmaci serotoninergici fino al tubetto di benzocaina nell'armadietto dei medicinali, è un insieme di dettagli al servizio di quella sola navetta.