Blu di metilene e disturbo bipolare: un esame della ricerca clinica

In breve

Il blu di metilene viene studiato nel disturbo bipolare da più tempo di quanto molti immaginino, a partire dagli anni 1970, quando i ricercatori cercavano alternative e trattamenti aggiuntivi al litio. L'insieme delle evidenze è ridotto: una serie di casi in aperto, due studi controllati storici e uno studio moderno randomizzato crossover. Il segnale coerente che emerge è un miglioramento dei sintomi depressivi e residui quando il blu di metilene veniva aggiunto al trattamento in corso. Nessuno studio ha mostrato un effetto antimaniacale e nessuno ha prodotto un chiaro segnale di viraggio maniacale, sebbene i campioni fossero troppo piccoli per chiarire la questione del viraggio. Chiunque valuti questo composto dovrebbe leggere questi lavori come studi di trattamento aggiuntivo, non come evidenze sulla monoterapia, e considerare le avvertenze sulle interazioni prima di trarne conclusioni pratiche.

Perché il disturbo bipolare ha attirato presto l'attenzione

Il razionale non è mai stato che il blu di metilene sembrasse uno stabilizzatore dell'umore convenzionale. Dal punto di vista strutturale assomiglia alle fenotiazine e i primi ricercatori ipotizzavano che potesse ridurre il vanadato plasmatico a una forma meno attiva, modificando l'attività dell'ATPasi sodio-potassio implicata nell'alternanza degli stati dell'umore. Come verifica preliminare dell'ipotesi, Naylor e colleghi trattarono due pazienti con alternanza continua degli episodi e osservarono periodi di eutimia più lunghi, dando impulso a tutto il lavoro successivo. La ricostruzione storica di Howland sul blu di metilene in psichiatria colloca questo lavoro nel suo contesto, ripercorrendo il percorso del composto da precursore delle fenotiazine a psicotropo sperimentale.

I successivi lavori sui meccanismi hanno riformulato il razionale attorno alla funzione mitocondriale e all'equilibrio redox. La disfunzione mitocondriale è stata implicata nel disturbo bipolare attraverso studi familiari, risultati sull'espressione genica post mortem e modelli animali come il topo mutante POLG1, il cui fenotipo simile al disturbo bipolare risponde in parte al litio. La rassegna di Alda del 2019 sul blu di metilene nei disturbi neuropsichiatrici sostiene che la capacità del composto di trasferire elettroni oltre i punti bloccati della catena di trasporto degli elettroni, riducendo la dispersione di specie reattive dell'ossigeno, gli conferisca valore euristico come modulatore mitocondriale. Una distinta rassegna sul blu di metilene come candidato antidepressivo aggiunge al quadro dei meccanismi l'inibizione della MAO-A, il blocco della sintasi dell'ossido nitrico e della guanilato ciclasi e gli effetti antinfiammatori. I meccanismi, però, sono ipotesi. La questione clinica riguarda ciò che gli studi hanno misurato e in quali condizioni.

Gli studi, uno per uno

Serie di casi di Narsapur e Naylor: pazienti refrattari, trattamento in aperto

Il primo resoconto descriveva una serie non controllata di 24 pazienti con malattia cronica o grave, ai quali veniva somministrato blu di metilene come trattamento aggiuntivo a 200 o 300 mg al giorno, per periodi che andavano da pochi giorni a oltre un anno. Diciannove presentavano un disturbo bipolare (maniaco-depressivo) e 14 di quei 19 furono giudicati decisamente migliorati, una proporzione di risposta del 74 per cento. Tre pazienti la cui diagnosi di disturbo bipolare era considerata incerta non risposero.

Questo lavoro va considerato come fonte di ipotesi, non come dato di efficacia. Non vi erano randomizzazione, cecità o scale standardizzate, e i farmaci già assunti erano riportati in modo incompleto. Un valore del 74 per cento ottenuto da una serie in aperto di pazienti refrattari riflette il giudizio dell'osservatore e la selezione dei pazienti tanto quanto la farmacologia.

Naylor et al. 1986: profilassi crossover di due anni con litio

Questo fu il più ambizioso degli studi iniziali: uno studio randomizzato crossover in doppio cieco della durata di due anni, condotto su 31 pazienti con disturbo bipolare. Ogni partecipante doveva ricevere 300 mg al giorno per un anno e 15 mg al giorno per l'altro, in ordine casuale. La dose di 15 mg fungeva da comparatore, scelto soprattutto perché la colorazione delle urine rendeva impossibile mantenere la cecità con un placebo realmente inerte. È fondamentale sottolineare che ogni partecipante continuò ad assumere litio per tutta la durata dello studio, quindi si trattava fin dall'inizio di una profilassi aggiuntiva.

Diciassette dei 31 partecipanti completarono entrambi gli anni. Tra chi completò lo studio, i sintomi depressivi erano significativamente meno gravi durante l'anno con 300 mg rispetto all'anno con 15 mg, mentre la gravità dei sintomi maniacali non differiva tra le dosi. I tassi di ricovero furono riportati come inferiori durante lo studio rispetto al periodo precedente, sebbene la successiva rassegna di Alda osservi che ciò valeva anche durante i periodi con 15 mg, complicando l'interpretazione. Gli stessi ricercatori segnalarono i punti deboli: campione piccolo, 45 per cento di abbandoni, scale di valutazione semplici, cecità dubbia e incertezza sul fatto che 15 mg fossero farmacologicamente inerti. Quest'ultima preoccupazione si rivelò lungimirante, come descritto di seguito.

Studio di Naylor sulla depressione a basso dosaggio: perché il "placebo" potrebbe essere stato attivo

Un successivo confronto in doppio cieco di tre settimane valutò 15 mg al giorno rispetto a un placebo inerte in 35 pazienti con depressione grave, riscontrando una superiorità significativa del blu di metilene. Si trattava di una coorte con depressione prevalentemente unipolare, non di uno studio sul disturbo bipolare, quindi rientra nelle evidenze generali sulla depressione e non in quelle sul disturbo bipolare. La sua importanza per i lettori interessati al disturbo bipolare è metodologica: la dose di 15 mg usata come comparatore in entrambi gli studi crossover aveva già superato il placebo inerte. Qualsiasi differenza di trattamento misurata rispetto a 15 mg probabilmente sottostima quindi la differenza complessiva rispetto all'assenza di trattamento, indicando al contempo che nessuno dei due studi storici disponeva di un vero braccio placebo.

Alda et al. 2017: il moderno studio crossover sul trattamento aggiuntivo

Lo studio più rigoroso condotto finora ha randomizzato 37 adulti con disturbo bipolare I o II e sintomi residui al blu di metilene a 195 mg al giorno rispetto a 15 mg al giorno, ciascuno per 13 settimane secondo un disegno crossover. Si trattava esplicitamente di un trattamento aggiuntivo: ogni partecipante assumeva una terapia stabile con lamotrigina da almeno tre mesi e la proseguì; erano consentiti anche litio, divalproex, antipsicotici e antidepressivi a dosi stabili. Lo studio è indicizzato su PubMed 27284082. I sintomi al basale erano da lievi a moderati, con punteggi medi di circa 7.6 alla scala di Hamilton per la depressione e di circa 12.7 alla scala Montgomery-Asberg.

I risultati favorivano 195 mg nelle misure di depressione e ansia. Tra chi completò lo studio, le dimensioni dell'effetto erano di circa 0.71 alla scala di Hamilton per la depressione, 0.80 alla scala Montgomery-Asberg e 0.79 alla scala di Hamilton per l'ansia, tutte statisticamente significative; l'analisi su tutti i 37 pazienti, con imputazione dell'ultima osservazione disponibile, produsse risultati analoghi e significativi. I punteggi di mania rimasero bassi e stabili, senza effetti del trattamento, e la batteria di test cognitivi non mostrò benefici significativi nelle misure di memoria verbale, funzioni esecutive o attenzione. Dieci partecipanti si ritirarono per ragioni che comprendevano peggioramento dei sintomi bipolari, ansia, ritenzione di liquidi e revoca del consenso. Gli effetti avversi consistevano principalmente in bruciore urinario transitorio, disturbi gastrointestinali e cefalea.

Tabella degli studi clinici: che cosa è stato effettivamente valutato

Interpretare il quadro con onestà

Tre osservazioni reggono al confronto con i limiti. Primo, la direzione dell'effetto è coerente: i sintomi depressivi e residui migliorarono con la dose più alta in entrambi gli studi controllati sul disturbo bipolare, con dimensioni dell'effetto moderate nello studio moderno. Secondo, nulla in questa letteratura sostiene un effetto antimaniacale. Lo studio dedicato alla mania risultò negativo e gli studi crossover non rilevarono differenze nella mania: questo indica un'assenza di efficacia antimaniacale, non una prova di stabilizzazione dell'umore in entrambi i poli. Terzo, non emerse alcun segnale di mania insorta durante il trattamento, ma questa affermazione ha un peso limitato. I punteggi di mania al basale erano prossimi allo zero e i campioni esposti contavano poche decine di persone, quindi questi studi non avrebbero potuto rilevare un rischio di viraggio di entità clinicamente rilevante. La formulazione corretta è che non è stato osservato alcun segnale di viraggio, non che il rischio di viraggio sia stato escluso.

Due problemi metodologici meritano particolare attenzione perché riguardano l'intero insieme delle evidenze. La cecità era strutturalmente compromessa in ogni studio crossover, poiché il blu di metilene colora le urine e il comparatore a basso dosaggio era stato scelto proprio per riprodurre questo effetto, presumendo che fosse inattivo. Questa ipotesi si rivelò errata: la dose bassa superò il placebo inerte nella depressione, per cui i confronti principali erano confronti di dose tra due regimi potenzialmente attivi, anziché confronti tra farmaco e placebo. Le dimensioni dell'effetto misurate in questo modo sono difficili da interpretare e non possono essere aggregate a quelle dei normali studi sugli antidepressivi controllati con placebo.

È importante rispettare l'ambito delle evidenze. Questi sono studi sul disturbo bipolare con endpoint relativi al disturbo bipolare e non dovrebbero essere mescolati con evidenze provenienti da altre popolazioni. I lettori interessati alla letteratura su ambiti affini dovrebbero consultare separatamente i risultati sull'ansia, le ricerche sulla cognizione e il profilo di sicurezza e interazioni, poiché ciascun ambito comporta disegni di studio e considerazioni sui rischi differenti.

Il contesto di sicurezza nella politerapia del disturbo bipolare

Due avvertenze sono direttamente rilevanti per i pazienti con disturbo bipolare, ai quali vengono comunemente prescritti farmaci serotoninergici. Il blu di metilene e il suo metabolita Azure B sono potenti inibitori reversibili della MAO-A e la somministrazione concomitante con SSRI, SNRI e altri farmaci serotoninergici può precipitare una sindrome serotoninergica. Quasi tutti i casi di tossicità pubblicati riguardavano il blu di metilene per via endovenosa e lo studio moderno sul disturbo bipolare consentiva l'uso di antidepressivi in 20 dei 37 partecipanti senza eventi serotoninergici; questa esperienza limitata, tuttavia, non annulla l'avvertenza sull'interazione, e le attuali informazioni del prodotto per via endovenosa riportano un'avvertenza in riquadro su questo punto. Inoltre, il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi è una controindicazione perché il blu di metilene può scatenare emolisi, e lo studio moderno escludeva questi pazienti. Chiunque associ questi farmaci necessita di supervisione medica: si tratta di farmacologia con rischi concreti, non di un'interazione innocua tra integratori.

A che punto resta la questione

La letteratura sul blu di metilene nel disturbo bipolare è limitata, datata e suggestiva, con l'aggiunta di un valido studio pilota moderno. La sintesi onesta è questa: il blu di metilene come trattamento aggiuntivo, a circa 195-300 mg al giorno, ha ripetutamente attenuato i sintomi depressivi e residui in piccoli campioni, ha mostrato una volta un segnale relativo all'ansia, non ha mostrato benefici cognitivi né effetti antimaniacali e non ha mostrato segnali di viraggio maniacale rilevabili con queste dimensioni campionarie. Non sono stati condotti studi più ampi con un vero controllo placebo, popolazioni con depressione bipolare acuta, monitoraggio prespecificato del viraggio maniacale e procedure adeguate per mantenere la cecità. Finché non verranno svolti, il blu di metilene rimane in questo contesto un trattamento aggiuntivo sperimentale, abbastanza interessante da meritare ulteriori studi ma sostenuto da evidenze troppo esigue per consentire conclusioni.