Metýlenblátt við þunglyndi og kvíða: rannsóknir, takmarkanir og hætta á milliverkunum

Metýlenblátt hefur verið gefið geðsjúklingum frá því á tíunda áratug 19. aldar, prófað í samanburðarrannsóknum frá níunda áratug 20. aldar og rannsakað í dýralíkönum sem sýna óvenjulega skýrar skammta–svörunarferla. Lesandi sem leitar að „metýlenblátt þunglyndi“ finnur allar þrjár tegundir rannsóknagagna í bland, án merkinga sem aðgreina þær.

Þessi aðgreining skiptir máli. Allur samanburðarrannsóknagrunnurinn hjá mönnum um áhrif á geðslag samanstendur af tveimur rannsóknum og einni berskjöldunartilraun á rannsóknarstofu, og báðum skráðu rannsóknunum lauk fyrir meira en áratug. Þessi grein fjallar um niðurstöður hverrar þeirra. Hún mælir ekki með metýlenbláu sem meðferð við geðröskun.

Hvers vegna litarefni rataði inn í rannsóknir á geðslagi

Metýlenblátt var fyrsta alsmíðaða efnasambandið sem var notað sem lyf. Mónóamínoxídasi A, skammstafað MAO-A, brýtur niður serótónín, og lyf sem hamla honum eru viðurkennd þunglyndislyf. Ramsay, Dunford og Gillman mældu áhrifin á hreinsaðan MAO-A úr mönnum og greindu frá hömlunarstuðli nálægt 27 nanómólar, með afturkræfri hömlun. Til að hamla MAO-B þurfti meira en fimmtíu sinnum meiri styrk. Sama sameind hamlar einnig nituroxíðsyntasa og gúanýlatsýklasa. Þess vegna fjallar yfirlitsgrein Delport og samstarfsfólks frá 2017 um þunglyndishemjandi verkun sem áhrif á mörg verkunarmörk fremur en afleiðingu áhrifa á einn viðtaka.

Þetta skýrir hvers vegna dýrarannsóknirnar eru bæði lofandi og sérkennilegar. Hjá rottum veldur metýlenblátt hegðun sem líkist áhrifum þunglyndislyfja í þvinguðu sundprófi aðeins innan ákveðins skammtabils: Eroglu og Caglayan fundu áhrif á bilinu 15 til 30 mg/kg en engin við 60 mg/kg, með sama öfuga U-laga ferli fyrir kvíðastillandi hegðun. Örsprautun í baklæga hluta gráa efnisins umhverfis miðheilarásina virkaði við 30 nanómól en ekki utan þess bils. Þetta er hormesis, eða lágskammtaörvun, og ekki er hægt að framreikna slíkan feril upp á við.

Rannsóknir níunda áratugarins og lyfleysuskammturinn sem var ef til vill ekki lyfleysa

Naylor og samstarfsfólk framkvæmdu tveggja ára tvíblinda víxlrannsókn á 31 sjúklingi með geðhvarfasýki. Þar voru 300 mg á dag borin saman við 15 mg á dag meðan litíummeðferð hélt áfram. Sautján luku rannsókninni og þunglyndi var marktækt vægara á stærri skammtinum.

Í rannsóknarsniðinu er vandamál sem vert er að skilja, því það kemur aftur upp. Fimmtán milligrömm á dag voru valin fyrir „lyfleysu“-arminn á þeirri forsendu að sá skammtur væri óvirkur. Höfundarnir skráðu síðan „efasemdir um blindun og óvissu um hvort líta mætti á 15 mg af metýlenbláu á dag sem lyfleysu“. Metýlenblátt litar þvag blágrænt, þannig að allir sjúklingarnir í víxlrannsókninni tóku litarefni sem hafði sýnileg áhrif á báðum tímabilum. Ef litli skammturinn var ekki óvirkur bar rannsóknin saman tvo virka skammta.

Styttri rannsókn bar 15 mg á dag saman við raunverulega lyfleysu við alvarlegu þunglyndi í þrjár vikur hjá 35 sjúklingum og fann marktækt meiri bata með metýlenbláu. Þrjár vikur og þrjátíu og fimm sjúklingar gefa raunverulegt merki, en lítið.

Víxlrannsóknin á geðhvarfasýki: sterkustu rannsóknagögnin hjá mönnum

Sú rannsókn sem veitir mestar upplýsingar er rannsókn Alda og samstarfsfólks frá 2017, skráð sem NCT00214877. Þrjátíu og sjö þátttakendur voru með geðhvarfasýki af gerð I eða II. Allir tóku lamótrigín sem aðallyf til að jafna geðslag og flestir voru með væg eða miðlungsalvarleg eftirstandandi einkenni. Rannsóknarsniðið var tvíblind víxlrannsókn: 15 mg á dag í þrjá mánuði borin saman við 195 mg á dag í þrjá mánuði, í slembinni röð. Höfundarnir útskýra ástæðuna fyrir samanburðinum við lítinn skammt skýrt: „Við völdum þetta snið vegna þess að metýlenblátt breytir lit þvags og því gátum við ekki notað hefðbundna lyfleysu.“

Í greiningu á þeim 27 sjúklingum sem luku rannsókninni:

• Þunglyndi batnaði meira á stærri skammtinum, með áhrifastærð 0.71 á Hamilton-þunglyndiskvarðanum (95% CI 0.15 til 1.25, P = 0.034) og 0.80 á Montgomery-Asberg-þunglyndiskvarðanum (95% CI 0.27 til 1.30, P = 0.020).
• Kvíði batnaði meira á stærri skammtinum, með áhrifastærð 0.79 á Hamilton-kvíðakvarðanum (95% CI 0.22 til 1.33, P = 0.028). Áhrifin komu fram í atriðum sem mældu andleg kvíðaeinkenni; líkamleg kvíðaeinkenni náðu aðeins marktækni í greiningu samkvæmt meðferðaráformi.
• Oflætiseinkenni héldust lítil og stöðug, án þess að geðslag færðist yfir í ólmhug eða oflæti.
• Hugræn færni breyttist ekki í neinu verkefnanna sex, þar á meðal orðanámi, framkvæmdastjórn og endurminni.

Tíu af þeim 37 hættu þátttöku, einn vegna blás þvags, einn vegna aukins kvíða og einn eftir klíníska versnun. Aukaverkanir voru tímabundnar og vægar, aðallega sviði í þvagfærum, niðurgangur, ógleði og höfuðverkur. Milli 20 og 27 þátttakendur tóku þunglyndislyf eða geðrofslyf allan tímann og ekki var greint frá serótóníneitrun í rannsókninni.

Þetta var ekki hópur með alvarlegt þunglyndi. Upphafsskor voru 12.7 á Montgomery-Asberg-kvarðanum, sem nær upp í 60, og 7.6 á 17 atriða Hamilton-kvarðanum: eftirstandandi einkenni hjá sjúklingum með stöðugt geðslag, ekki alvarleg þunglyndisröskun. Óháð kerfisbundið yfirlit frá 2021 um kvíðameðferð við geðhvarfasýki í sjúkdómshléi telur rannsóknina eina af aðeins tveimur lyfjarannsóknum með jákvæða niðurstöðu fyrir kvíða af tíu slembirannsóknum sem voru skoðaðar. Þar er einnig bent á að mikið brottfall og áberandi aukaverkanir kunni að hafa skert blindunina.

Eina samanburðartilraunin á kvíða hjá mönnum

Fyrsta samanburðartilraunin á metýlenbláu og kvíða hjá mönnum var ekki meðferðarrannsókn heldur tilraun á styrkingu minnis. Telch og samstarfsfólk fengu til þátttöku fullorðna með mikinn innilokunarótta. Hver þátttakandi lauk sex fimm mínútna berskjöldunarlotum í lokuðum klefa. Strax á eftir, og aðeins eftir loturnar, fengu þeir 260 mg af metýlenbláu eða lyfleysu með tvíblindri úthlutun. Með endurprófun mánuði síðar í öðrum klefa var mælt hvort óttinn sneri aftur.

Niðurstaðan skipti hópnum í tvennt. Þátttakendur sem höfðu lítinn ótta í lok berskjöldunarlotunnar héldu þeim ávinningi mun betur með metýlenbláu. Þeim sem voru enn hræddir í lok hennar gekk hins vegar verr en þeim sem fengu lyfleysu. Lyfið virðist magna upp það nám sem átti sér stað, þannig að lota sem festi ótta í minni leiddi til meiri ótta. Minni á samhengi batnaði óháð þessu, sem staðfestir að lyfið náði til heilans. Sami skammtur samkvæmt sömu aðferð gaf gagnstæðar niðurstöður eftir einni breytu, sem fjallað er um í greininni um hvers vegna gæði berskjöldunarlotu ráða þessari niðurstöðu.

Rannsóknin á áfallastreituröskun og óháð mat

Stærri framhaldsrannsóknin var slembirannsókn Zoellner og samstarfsfólks á langvinnri áfallastreituröskun, skráð sem NCT01188694. Fjörutíu og tveir sjúklingar fengu fimm daglegar lotur af berskjöldun í ímyndun og síðan 260 mg af metýlenbláu, sömu meðferð og síðan lyfleysu, eða voru settir á biðlista og fengu síðar hefðbundna langvarandi berskjöldunarmeðferð.

Á aðalútkomumælingunni, einkennakvarða fyrir áfallastreituröskun sem óháður matsaðili lagði mat á, kom ekki fram munur á metýlenbláu og lyfleysu. Birtar niðurstöður í rannsóknaskránni sýna skor eftir meðferð upp á 17.10 með metýlenbláu á móti 14.67 með lyfleysu. Báðir hópar höfðu batnað frá um 32 við upphaf. Munurinn var lyfleysu í hag.

Tvær aukaútkomur bentu í hina áttina. Fleiri sjúklingar sem fengu metýlenblátt voru metnir hafa svarað meðferðinni, með fjölda sem þarf að meðhöndla upp á 7.5, og lífsgæði bötnuðu með áhrifastærð 0.58. Ávinningurinn var háður getu vinnsluminnis fremur en breytingum á viðhorfum tengdum áfallinu.

Í kerfisbundnu yfirliti frá 2023 um lyfjafræðilega mótun minnis í áfallamiðaðri sálfræðimeðferð var metýlenblátt síðan flokkað með þeim efnum sem sýndu engin marktæk áhrif á minnkun einkenna áfallastreituröskunar. Þetta er núverandi óháða matið: áhrifin hafa hvorki verið afsönnuð né staðfest og gögnin eru ekki nægilega sterk til að réttlæta notkun utan rannsóknarsniðs.

Hvað aðgreinir hópana

Lestu síðasta dálkinn með hliðsjón af öðrum dálkinum, ekki útdrættinum.

Engin þessara rannsókna prófaði metýlenblátt eitt og sér sem meðferð við alvarlegri þunglyndisröskun. ClinicalTrials.gov skráir heldur enga nýrri íhlutunarrannsókn á þunglyndis- eða kvíðaröskun en þær tvær hér að ofan, sem voru skráðar árið 2003 og 2009. Sá sem lýsir metýlenbláu sem sannreyndu þunglyndislyfi er að lýsa tilgátu með trúverðugan verkunarhátt og eina litla jákvæða rannsókn að baki. Engin rannsókn hefur greint frá því að geðslag færist yfir í oflæti.

Hættan á milliverkunum er ástæðan til að fara varlega

Metýlenblátt hamlar MAO-A. Það gerir efnið áhugavert í tengslum við geðslag, en einnig hættulegt samhliða öðrum serótónínvirkum lyfjum, þar á meðal flestum þunglyndislyfjum. MAO-hemill sem er bætt við endurupptökuhemil eykur serótónínvirkni eftir tveimur ólíkum leiðum, og samsetningin getur valdið serótóníneitrun, sem getur stundum verið banvæn.

Lyfið til gjafar í æð ber viðvörun í ramma um þetta. FDA varaði við milliverkuninni árið 2011 og beindi síðar áherslunni sérstaklega að gjöf í æð og tilteknum þunglyndislyfjum. Metýlenblátt er einnig innihaldsefni í sumum verkjastillandi lyfjum fyrir þvagfæri. Þannig kom að minnsta kosti eitt tilfelli eftir inntöku um munn fram hjá sjúklingi sem tók nokkur serótónínvirk lyf. Leiðarvísirinn um lyfjamilliverkanir greinir áhættuna eftir lyfjaflokkum og íkomuleiðum.

Hvorug rannsóknin á geðslagi gengur gegn þessum áhyggjum, en hvorug leysir heldur úr þeim. Báðar voru gerðar á sjúklingum sem tóku að mestu leyti önnur geðlyf samhliða, og í hvorugri var greint frá serótóníneitrun. Það er hughreystandi innan lítilla rannsókna með eftirliti og útilokunarskilyrðum, en veitir ekki öryggissvigrúm til að blanda lyfjum saman að eigin frumkvæði. Serótóníneitrun kemur fram sem æsingur eða rugl, hiti eða mikil svitamyndun, hraður hjartsláttur, skjálfti, vöðvastífleiki og ósjálfráðir rykkir. Þetta er ekki ástand sem á að meta heima.

Hvað gæðaflokkur vörunnar kemur málinu við

Tvær flöskur með sama merkimiða geta verið ólíkar hvað varðar önnur efni sem eru í þeim. Kaupandi getur kannað hvort vara uppfylli gæðalýsingu USP. Vara sem gerir það ekki er líklega efni ætlað textíliðnaði, sem getur innihaldið lífræn óhreinindi á borð við Azure B og Azure C, leifar leysiefna og þungmálma í magni sem lyfjastaðlar setja mörk við.

Flestir seljendur sem nota orðalagið „prófað af þriðja aðila“ prófa aðeins fyrir þungmálmum og engu öðru. Síðan kynna þeir þá einu prófaröð eins og hún uppfylli alla gæðalýsinguna. Blupreme prófar samkvæmt allri USP-gæðalýsingunni: auðkenni, hreinleika, lífræn óhreinindi, leifar leysiefna, frumefnaóhreinindi, glæðileifar, örverumörk og innri eitur baktería, og birtir greiningarvottorð fyrir hverja framleiðslulotu. Að lesa slíkt vottorð rétt felur í sér að kanna lotunúmer, rannsóknarstofu, aðferðir og mörk fremur en að leita aðeins að merki um að prófun hafi verið staðist.

Heiðarleg niðurstaða

Rannsóknin á geðhvarfasýki veitir sterkustu rannsóknagögnin hjá mönnum og sýnir miðlungsáhrif sem viðbótarmeðferð á eftirstandandi einkenni hjá hópi með stöðugt geðslag og væg einkenni. Rannsóknin á alvarlegu þunglyndi var þriggja vikna löng og náði til þrjátíu og fimm sjúklinga. Tilraunin á innilokunarótta sýnir raunveruleg áhrif á styrkingu minnis sem geta virkað í hvora áttina sem er. Rannsóknin á áfallastreituröskun endurtók ekki fyrri niðurstöður á aðalútkomumælingunni. Engar frekari prófanir hafa verið gerðar síðan.

Svona lítur lofandi verkunarháttur út áður en hann verður að meðferð. Svona lítur það líka út þegar efnasamband er selt á grundvelli verkunarháttarins fremur en niðurstaðna. Ef þú tekur ávísað þunglyndislyf, MAO-hemil, ópíóíða eða annað serótónínvirkt lyf á sá listi heima í upphafi samtalsins, áður en kemur að spurningum um skammt. Heildarsafn rannsóknanna skráir klínísku rannsóknirnar og tilraunirnar að baki þessum fullyrðingum. Byrjaðu á yfirlitinu um aukaverkanir og frábendingar og yfirlitinu um það sem rannsóknir á mönnum styðja, og lestu sérstaklega rannsóknagögnin um geðhvarfasýki ef það er þín greining. Ekki hætta að taka ávísað lyf til að rýma fyrir tilraunalyfi.