Metýlenblátt í meltingarvegaspeglun og litunarspeglun

Tveir bláir vökvar eiga eina sameind sameiginlega og nánast ekkert annað. Á speglunardeild úðar læknir þynntu metýlenbláu á slímhúð ristilsins til að auðveldara sé að sjá flatar vefjaskemmdir. Heima hjá sér kreistir einhver bláa dropa úr flösku sem keypt var í smásölu út í vatn sem hluta af vellíðunarrútínu. Að rugla þessu tvennu saman er hugtakavilla, ekki aðeins villa í skömmtun: annað er greiningaraðferð til að gera vefi sýnilegri með klínískum efnablöndum, hitt er neytendavara. Þessi grein fjallar um notkun við speglun, þar sem litarefnið er tæki til að sjá, ekki meðferð við því sem sést. Víðara yfirlit yfir viðurkennda læknisfræðilega notkun og notkun á tilraunastigi má finna í yfirliti um metýlenblátt í læknisfræði.

Yfirborðslitun: lífslitun, ekki auðkenning með áherslupenna

Sjónræn athugun með aðstoð litarefnis við speglun kallast litunarspeglun. Metýlenblátt veldur því sem meinafræðingar kalla lífslitun eða upptökulitun: lifandi þekjufrumur með frásogshæfni taka litarefnið upp í umfrymið. Heilbrigð slímhúð litast því tiltölulega jafnt, en svæði með misvexti, bólgu eða illkynja breytingum taka upp minna litarefni eða litast blettótt. Þessi litamunur sýnir byggingu slímhúðarinnar sem getur farið fram hjá skoðanda í hvítu ljósi einu saman, einkum flatar vefjaskemmdir.

Þessi verkunarháttur er annar en hjá indigókarmíni, hinu hefðbundna litarefninu við litunarspeglun. Indigókarmín frásogast varla; það safnast í dældir og skorur og dregur fram yfirborðsgerðina. Þetta er því skuggaefnislitun fremur en lífslitun. Yfirlitsgreinar taka oft bæði litarefnin saman undir litarefnabyggða litunarspeglun. Ávinningur sem greint er frá fyrir litunarspeglun almennt er því ekki sjálfkrafa ávinningur af metýlenbláu sérstaklega.

Framkvæmdin er vandasöm. Við metýlenbláa litunarspeglun alls ristilsins úðar læknirinn um það bil 0.1% litarefni í gegnum legg, einum hluta í einu, bíður í um eina mínútu eftir upptöku og sogar síðan umframefnið burt áður en skoðunin hefst. Styrkur allt að um 0.5% kemur fyrir í markvissum aðferðum eða aðferðum með stækkun, en 0.1% er hefðbundinn styrkur við skoðun alls ristilsins. Öll framkvæmdin krefst mjög góðrar þarmahreinsunar og viðbótartíma við meðhöndlun. Þessir ókostir urðu hvati að þróun lyfjaforms sem litar ristilinn áður en aðgerðin hefst.

Taflan sem litar innan frá

Lumeblue, einnig kallað metýlenblátt MMX, er tafla til inntöku með forðalosun sem hefur markaðsleyfi í ESB sem greiningarefni til að bæta sýnileika vefjaskemmda í ristli og endaþarmi við skimunar- eða eftirlitsristilspeglun. Markaðsleyfinu frá ágúst 2020 er lýst í lyfjayfirliti EMA. Skammturinn er átta 25 mg töflur, samtals 200 mg, sem eru gleyptar heilar meðan á PEG-byggðri þarmahreinsun stendur eða eftir hana kvöldið fyrir ristilspeglun, í þremur áföngum í röðinni 3-3-2.

MMX-grunnefnið er kjarni hönnunarinnar. Húðin þolir magasýru og brotnar niður við um pH 7 nálægt enda dausgarnarinnar. Þá losnar litarefnið hægt, þannig að slímhúð ristilsins verður fyrir langvarandi og nokkuð jafnri útsetningu. Þegar ristilspeglunin hefst er ristillinn þegar litaður. Lumeblue er því greiningarlyf sem lýtur regluverki, með föstum skammti og skilgreindri ábendingu. Það er annað fyrirbæri en bæði lausnin sem læknirinn úðar við speglun og hvers kyns vellíðunarvara í smásölu. Þessar þrjár efnablöndur svara ólíkum spurningum og koma ekki hver í stað annarrar; fjallað er sérstaklega um lausnir í smásölu í leiðbeiningum um bætiefni og merkingar.

Hvað rannsóknir á greiningu í ristli leiddu í ljós

Sterkustu gögnin um metýlenblátt sérstaklega í ristli og endaþarmi koma úr III. stigs MB-MMX-rannsókn sem Repici og samstarfsfólk greindu frá (PubMed 30742834): 1,205 sjúklingum í skimun eða eftirliti var slembiraðað til að fá 200 mg MB-MMX eða lyfleysu. Hlutfall þeirra þar sem kirtilæxli eða krabbamein greindist og var staðfest með vefjafræði var 56.29% á móti 47.81%, eða um 8.5 prósentustiga munur. Skýrasti ávinningurinn sást við vefjaskemmdir sem voru ekki sepalaga og við örsmáar skemmdir, en enginn marktækur ávinningur sást við stærri eða sepalaga skemmdir.

Eldri gögn um úðun litarefnis koma að mestu úr eftirliti með bólgusjúkdómum í þörmum fremur en skimun fólks í meðaláhættu. Kiesslich og samstarfsfólk slembiröðuðu 165 sjúklingum með langvinna sáraristilbólgu í hefðbundna ristilspeglun eða litunarspeglun með 0.1% metýlenbláu og fundu 32 á móti 10 æxlisvöxtum innan þekju (PubMed 12671882). Við ristilbólgu tengda IBD gáfu markviss vefjasýni eftir úðun litarefnis á sama hátt betri niðurstöður en slembisýnataka í rannsókn Marion og samstarfsfólks (PubMed 18844620). Þetta eru niðurstöður úr eftirliti með ristilbólgu og eiga heima í því samhengi, ásamt sérstakri umfjöllun um metýlenblátt og bólgusjúkdóma í þörmum.

Víðari safngreiningar sýna betri greiningu með litarefnabyggðri litunarspeglun, en í þeim var að mestu prófað indigókarmín: Cochrane-yfirlitið frá 2016 sýndi hærra líkindahlutfall fyrir því að finna að minnsta kosti eina æxlisbreytingu (PubMed 27056645), og safngreining Antonelli frá 2022 á tíu slembirannsóknum greindi frá um 20% hlutfallslegri aukningu í greiningu kirtilæxla (PubMed 35588768). Þetta styður aðferðina almennt, en er ekki sönnun fyrir metýlenbláu sérstaklega.

Greining er ekki meðferð

Allar niðurstöðurnar hér að ofan snúast um að finna vefjaskemmdir, ekki um að meðhöndla krabbamein. Lumeblue hefur markaðsleyfi sem greiningarefni og rannsóknin sem lá til grundvallar skráningu þess mældi greiningartíðni, ekki æxlissvörun, endurkomu eða lifun. Orðalag EMA er sjálft skilyrt: betri greining gæti leitt til minni krabbameinsáhættu ef vefjaskemmdirnar sem greinast eru fjarlægðar. Ekki má endurorða 8.5 prósentustiga mun í greiningu sem 8.5% minnkun á krabbameini eða dánartíðni. Lesendur sem leggja mat á fullyrðingar um meðferð ættu að halda þessum mörkum skýrum, eins og útskýrt er í leiðbeiningum um gögn úr rannsóknarstofum annars vegar og frá sjúklingum hins vegar um metýlenblátt og krabbamein.

Gögnin um efri meltingarveginn eru veikari

Í Barrett-vélinda litar metýlenblátt þarmagerðarvef bláan. Það gaf tilefni til að beina vefjasýnatöku að lituðum svæðum í stað þess að taka blind sýni úr fjórum fjórðungum vélindans. Fyrstu niðurstöður frá einstökum rannsóknarstöðum virtust lofa góðu, en stærri rannsóknir með betri samanburði staðfestu ekki ávinning við greiningu misvaxtar. Safngreining frá 2009 á níu rannsóknum sýndi enga tölfræðilega marktæka viðbótargreiningu þarmagerðarvefs, misvaxtar eða hágráðu misvaxtar og krabbameins á frumstigi umfram kerfisbundna vefjasýnatöku (PubMed 19215918).

Leiðbeiningar tóku aðra stefnu. Núgildandi leiðbeiningar ACG, ESGE og ASGE um eftirlit með Barrett-vélinda mæla með litunarspeglun með ediksýru eða rafrænni sýndarlitunarspeglun, alltaf samhliða skipulagðri vefjasýnatöku samkvæmt Seattle-aðferðinni, en ekki úðun metýlenblás í stað slembisýnatöku. Að segja að leiðbeiningar mæli með litunarspeglun þýðir því ekki að þær mæli með metýlenblárri litunarspeglun.

Blái púðinn undir vefjaskemmdinni

Blátt lag sem sést við slímhúðarbrottnám eða flysjun undir slímhúð með speglun er enn þriðja fyrirbærið. Þar fæst lyftingin með saltlausn eða öðrum vökva sem er sprautað undir vefjaskemmdina til að aðskilja hana frá vöðvaveggnum. Nokkrum dropum af bláu litarefni er bætt við svo sá sem framkvæmir aðgerðina sjái púðann, aðskilnaðarlagið og djúpu skurðbrúnina. Liturinn sýnir hvert inndælingarvökvinn fór. Hann segir ekkert um vefjaumbreytingu eða misvöxt og tilgangur hans er að tryggja öruggan aðskilnað vefja við brottnám. Um það er fjallað ásamt annarri notkun við aðgerðir í leiðbeiningum um skurðaðgerðir og greiningaraðgerðir.

Raunverulegt öryggisatriði: ljós ásamt litarefni

Metýlenblátt er ljósnæmandi efni og tvær rannsóknir vöktu lækna sem framkvæma speglanir til umhugsunar. Olliver og samstarfsfólk sýndu með halastjörnuprófum að 0.5% metýlenblátt við speglun með hvítu ljósi jók DNA-skemmdir í slímhúð Barrett-vélinda, en litarefni án ljóss gerði það ekki (PubMed 12907012). Davies og samstarfsfólk fengu sama mynstur í ristlinum: 0.1% metýlenblátt ásamt hvítu ljósi skemmdi DNA ristilþekjufrumna bæði in vitro og in vivo, en indigókarmín gerði það ekki (PubMed 17172595).

Nákvæm túlkun er afmörkuð: sýnt var fram á bráðar DNA-skemmdir, ekki krabbamein. Engin rannsókn sýndi að metýlenblá litunarspeglun ylli krabbameini hjá sjúklingum. En ásamt litlum ávinningi við Barrett-vélinda gerði þetta merki um erfðaefnisskaða, sem hægt var að forðast, litarefnið að óálitlegum valkosti þar. Það er hluti af ástæðunni fyrir því að leiðbeiningar mæla fremur með öðrum aðferðum. Almennar upplýsingar um meðhöndlun og aukaverkanir eru teknar saman í yfirliti um öryggi og aukaverkanir.

Eftir aðgerðina: búast má við bláum lit

Metýlenblátt er sterkt litarefni og tímabundinn blár eða grænn litur á þvagi og hægðum eftir aðgerðina er væntanleg afleiðing litarefnisins fremur en fylgikvilli. Þvag getur virst grænt vegna þess að bláa litarefnið blandast gulum litarefnum þvagsins. Litarefni á húð skilur eftir tímabundna bláa litun. Einn fyrirvari stendur þó þrátt fyrir þessa hughreystingu: nýr, útbreiddur blámi á húð ásamt öndunarerfiðleikum eða breyttu meðvitundarástandi er annað ástand en sýnileg yfirborðslitun og krefst bráðs mats, ekki biðar eftir að liturinn hverfi. Og að lokum hugtakalegur fyrirvari: aldrei álykta út frá litnum einum hvaða litarefni var notað. Blár litur auðkennir ekki metýlenblátt, því önnur efni lita vefi einnig bláa.

Helstu atriðin

Hugsaðu um þetta sem þrjá aðskilda flokka: yfirborðslitun sem nýtir upptöku þekjufrumna, greiningarlyf til inntöku sem forlita ristilinn samkvæmt markaðsleyfi og litaðan vökva undir slímhúð sem sýnir aðskilnaðarlag við brottnám. Spurðu í hvaða flokk fullyrðing fellur, hvort gögnin að baki henni hafi mælt greiningu eða meðferð og hvaða efnablanda og styrkur hafi í raun verið prófuð. Rannsóknirnar að baki þessum greinarmun eru skráðar í rannsóknasafni um metýlenblátt.