Artikel
Penggunaan metilena biru setiap hari dan jangka panjang: apa yang telah diteliti?
Penelitian belum menetapkan regimen umum metilena biru harian untuk orang dewasa sehat. Paparan berulang pada manusia telah diteliti, termasuk sebuah uji psikiatri kecil selama enam bulan. Uji yang lebih panjang juga tersedia untuk formulasi terkait tetapi berbeda secara kimia. Tidak satu pun kategori tersebut menetapkan bahwa larutan ritel yang tidak ditentukan aman atau bermanfaat untuk penggunaan tanpa batas waktu.
Pertanyaan yang berguna lebih spesifik daripada “Apakah ada yang pernah menelitinya dalam jangka panjang?” Pertanyaannya adalah: zat apa, diberikan melalui rute apa, kepada siapa, selama berapa lama, dan hasil apa yang diukur?
Baca paparan dan tindak lanjut secara terpisah
Periode paparan menjelaskan kapan perlakuan diberikan. Tindak lanjut menjelaskan kapan peneliti memeriksa peserta setelahnya. Tindak lanjut selama tiga bulan setelah lima hari perlakuan tidak berarti pemberian selama tiga bulan. Demikian pula, studi yang berakhir ketika mencit berusia 30 bulan tidak selalu melibatkan 30 bulan perlakuan.
Sampul menggambarkan perbedaan ini secara skematis. Titik-titiknya bersifat penjelasan, bukan data studi yang diukur. Bagan di bawah memberikan durasi aktual dari studi terpilih. “Tidak ada tindak lanjut terpisah yang dilaporkan” berarti laporan yang dikutip tidak menetapkan adanya periode observasi tambahan tanpa perlakuan; ini tidak berarti setiap kemungkinan hasil di kemudian hari dinilai dan dinyatakan normal.
Bagan durasi studi
| Studi dan model | Formulasi dan rute | Periode paparan | Observasi atau tindak lanjut | Pertanyaan utama yang diukur |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguez dan rekan: pencitraan otak pada orang dewasa sehat | Metilena biru USP, methylthioninium chloride; oral | Satu kali pemberian | Baseline dan MRI ulang mulai 60 menit setelahnya | Perubahan akut aliran darah otak dan jaringan, bukan keamanan kronis |
| Ibarra-Estrada dan rekan: 91 pasien dengan syok septik | Metilena biru dalam saline; infus intravena | Tiga infus harian, masing-masing berlangsung enam jam | Hasil klinis dinilai hingga hari ke-28 | Penggunaan vasopresor, hasil perawatan rumah sakit, mortalitas dan efek samping |
| Zoellner dan rekan: 42 peserta dengan PTSD | Metilena biru; oral, bersama psikoterapi | Pemberian setelah lima sesi paparan imajinatif harian | Penilaian hingga tindak lanjut tiga bulan | Gejala dan fungsi setelah intervensi gabungan singkat |
| Gureev dan rekan: mencit C57BL/6 | MB pada dua tingkat paparan harian yang dilaporkan; rute pemberian tidak dijelaskan dengan jelas dalam metode | Empat minggu | Pengambilan sampel feses mingguan; pengujian labirin selama lima hari terakhir; tidak ada tindak lanjut pemulihan terpisah yang dilaporkan | Komposisi mikrobioma dan performa labirin |
| Jena dan Chainy: tikus Wistar betina | Metilena biru dalam air minum; oral | 30 hari | Pengambilan sampel akhir darah, hati dan ginjal | Pengukuran tertentu terkait stres oksidatif dan serum; lima hewan per kelompok |
| Alda dan rekan: 37 peserta dengan gangguan bipolar | Kapsul metilena biru; oral; dosis aktif lebih tinggi versus lebih rendah | Crossover 26 minggu: dua periode perlakuan 12 minggu ditambah minggu titrasi dan crossover | Kunjungan rutin selama perlakuan; kognisi dinilai pada baseline, minggu ke-13 dan ke-26 | Gejala suasana hati residual, kognisi dan tolerabilitas bersama pengobatan yang sudah ada |
| Poudel dan rekan: penuaan rangka pada mencit | MB dalam air minum untuk mencit C57BL/6J betina tua; MB dalam pakan untuk mencit UM-HET3 jantan dan betina | Enam atau 12 bulan pada betina tua; 15 bulan pada mencit UM-HET3, dari usia tujuh hingga 22 bulan | Pengukuran tulang pada titik akhir yang ditentukan; tidak ada tindak lanjut terpisah tanpa perlakuan | Struktur tulang terkait usia, bukan penilaian keamanan manusia yang komprehensif |
| Gauthier dan rekan: 891 pasien dengan penyakit Alzheimer | Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate), LMTM; oral | Periode perlakuan acak 15 bulan | Penilaian klinis dan keamanan selama uji coba | Kognisi, fungsi sehari-hari dan kejadian merugikan; kontrol LMTM dosis rendah |
| Auerbach dan rekan: tikus F344/N dan mencit B6C3F1 | Methylene blue trihydrate dalam methylcellulose; gavage oral | Dua tahun, lima hari per minggu | Pemantauan kelangsungan hidup dan patologi jaringan hingga studi berakhir | Toksisitas kronis dan karsinogenisitas |
Baris-baris ini bukan rekomendasi dosis yang dapat dipertukarkan. Gavage oral menghantarkan bahan langsung ke lambung; air minum dan pakan memungkinkan pola asupan yang berbeda. Infus intravena melewati absorpsi usus. Durasi paparan tidak dapat menghilangkan perbedaan tersebut.
Apa yang dapat diketahui dari penggunaan berulang pada manusia
Uji bipolar memberikan informasi yang lebih relevan tentang penggunaan oral metilena biru secara berulang dibandingkan satu kali pemindaian otak. Namun, hanya 27 dari 37 peserta yang menyelesaikan uji tersebut. Peserta memiliki gangguan bipolar, sudah menerima lamotrigine, dan dipantau selama perlakuan. Perbandingannya menggunakan dosis metilena biru yang lebih rendah, bukan plasebo inert. Desain ini tidak dapat menetapkan keamanan penggunaan terus-menerus pada orang sehat atau secara andal menyingkirkan bahaya yang jarang terjadi.
Uji Alzheimer memerlukan pembedaan tambahan. LMTM adalah formulasi methylthioninium tereduksi yang distabilkan dengan counterion berbeda, bukan larutan methylene blue chloride biasa. Durasi 15 bulannya tidak boleh disajikan sebagai 15 bulan pengujian produk metilena biru konsumen. Analisis primer yang telah ditentukan sebelumnya tidak menunjukkan manfaat pada dosis yang lebih tinggi dibandingkan kontrol dosis rendah. Kejadian merugikan gastrointestinal dan saluran kemih serta penurunan hemoglobin dilaporkan. Observasi yang lebih lama menghasilkan informasi keamanan; hal itu tidak menetapkan ketiadaan risiko.
Apa yang ditambahkan oleh studi hewan
Studi hewan dapat memeriksa jaringan dan paparan berulang yang sulit diteliti pada manusia. Studi tersebut juga menunjukkan mengapa hasil yang menguntungkan pada satu ukuran saja tidak memadai.
Dalam eksperimen tikus selama 30 hari, peroksidasi lipid hati meningkat sementara ukuran pada ginjal menurun. Beberapa pengukuran antioksidan tidak berubah. Menyebut keseluruhan studi sebagai “perlindungan antioksidan” akan menyembunyikan perbedaan spesifik organ ini. Dalam eksperimen mencit selama empat minggu, paparan yang lebih tinggi menghasilkan perubahan mikrobioma yang lebih besar. Studi tersebut tidak menetapkan apakah perubahan itu bertahan setelah penghentian.
Paparan yang lebih lama juga tidak secara otomatis menghasilkan manfaat yang dimaksudkan. Eksperimen penuaan rangka tidak mencegah kehilangan tulang terkait usia. Relevansinya terhadap klaim umur panjang bergantung pada titik akhir: morfologi tulang, kelangsungan hidup, dan umur manusia adalah pertanyaan yang berbeda.
Studi kronis National Toxicology Program mengidentifikasi aktivitas karsinogenik dengan tingkat bukti yang berbeda menurut jenis kelamin dan spesies. Makalah dua tahun yang terkait juga melaporkan anemia pada beberapa kelompok yang terpapar. Temuan ini tidak memberikan angka risiko kanker untuk regimen ritel pada manusia. Namun, temuan tersebut meniadakan anggapan bahwa dua tahun pemberian pada hewan merupakan bukti keamanan yang tanpa komplikasi. Artikel penjelasan bukti karsinogenisitas membahas temuan tersebut secara terpisah.
Kecanduan, putus zat, toleransi dan siklus penggunaan
Istilah-istilah ini menggambarkan pertanyaan yang berbeda.
- Kecanduan melibatkan hilangnya kendali dan penggunaan berkelanjutan meskipun menimbulkan bahaya. Studi di atas tidak menetapkan adanya sindrom kecanduan metilena biru. Studi tersebut juga tidak dirancang untuk membuktikan tidak adanya potensi ketergantungan pada pengguna jangka panjang tanpa pengawasan.
- Putus zat berarti sindrom yang dapat direproduksi setelah mengurangi atau menghentikan suatu zat. Saya tidak menemukan bukti terkontrol yang mendefinisikan sindrom putus zat khas akibat metilena biru. Kelelahan, kecemasan atau konsentrasi buruk setelah penghentian merupakan laporan yang perlu diselidiki, tetapi tidak cukup dengan sendirinya untuk mengidentifikasi putus zat. Kekambuhan masalah yang mendasari, zat lain dan perubahan tidur dapat memperumit penafsiran.
- Toleransi berarti berkurangnya respons terhadap paparan yang sama seiring waktu. Memudarnya sensasi subjektif berupa “dorongan” tidak mengidentifikasi penyebabnya atau menunjukkan bahwa dosis yang lebih besar tepat digunakan. Uji coba memerlukan pengukuran hasil terstandar dan paparan secara berulang untuk menguji klaim tersebut.
- Siklus penggunaan berarti periode terencana menggunakan dan menghentikan zat tersebut. Bukti yang dikutip tidak memvalidasi jadwal yang mencegah toleransi, ketergantungan atau bahaya kumulatif. Protokol toksikologi hewan lima hari per minggu adalah jadwal eksperimen, bukan rekomendasi siklus penggunaan pada manusia. Hasil pencarian juga dapat mencampuradukkan zat yang sedang diteliti dengan zat yang menyebabkan ketergantungan. Sebagai contoh, eksperimen tentang toleransi dan putus zat opioid menggunakan metilena biru dalam model sel yang dipaparkan pada opioid. Itu bukan studi tentang putus zat dari metilena biru.
Pertanyaan yang masih belum terjawab
Untuk orang dewasa sehat yang menggunakan metilena biru berulang kali, penelitian yang dikutip tidak menetapkan durasi ketika manfaat tetap bertahan, titik penghentian yang optimal, jadwal siklus penggunaan yang tervalidasi, atau tingkat kejadian efek samping tertunda yang dapat diandalkan. Penelitian tersebut juga tidak menetapkan apakah hasil laboratorium jangka pendek yang normal dapat memprediksi keamanan bertahun-tahun kemudian.
Risiko kumulatif dan akumulasi obat saling terkait tetapi berbeda. Paparan berulang dapat tetap relevan bahkan ketika obat tidak terakumulasi tanpa batas, dan obat lain yang baru digunakan serta berinteraksi dapat mengubah risiko setelah periode tanpa masalah. Label PROVAYBLUE intravena saat ini mendokumentasikan interaksi serotonergik serius, risiko anemia hemolitik dan paparan yang lebih tinggi pada gangguan fungsi ginjal. Label tersebut tidak mengizinkan penggunaan oral tanpa batas waktu.
Untuk keputusan individual, informasi yang berguna adalah formulasi yang tepat, rute, jumlah, frekuensi, tanggal mulai, obat lain dan gejala apa pun. Tinjau berapa lama metilena biru bertahan di dalam tubuh bersama dengan efek samping dan kontraindikasinya. Riwayat toleransi terhadap penggunaannya merupakan bukti tentang paparan sebelumnya, bukan jaminan tentang paparan berikutnya.