Manfaat metilen biru untuk jantung: bukti jaringan, hewan, dan klinis

Seorang pembaca menemukan dua pernyataan pada minggu yang sama. Yang pertama menyatakan bahwa metilen biru meningkatkan respirasi mitokondria pada jantung tikus diabetes. Yang lain menyatakan bahwa zat ini digunakan di rumah sakit dalam konteks pembedahan jantung. Kesimpulan yang mudah muncul adalah bahwa metilen biru memberikan manfaat bagi jantung dalam gagal jantung atau sebagai perlindungan jantung secara umum.

Kesimpulan tersebut mencampurkan tiga konsep yang berbeda. Yang pertama adalah efek biokimia di dalam mitokondria terisolasi. Yang kedua adalah perubahan kimia jaringan di luar tubuh. Yang ketiga adalah hasil klinis pada pasien, seperti berkurangnya gejala, berkurangnya kunjungan ke rumah sakit, atau kelangsungan hidup yang lebih lama. Masing-masing memiliki prinsip operasionalnya sendiri. Hasil pada satu tingkat tidak otomatis berlaku pada tingkat berikutnya.

Artikel ini memisahkan tingkat-tingkat tersebut. Artikel ini meninjau penelitian mitokondria jantung, penelitian jaringan kardiovaskular manusia, penelitian pada hewan utuh, dan konteks rumah sakit yang berbeda ketika metilen biru memengaruhi sirkulasi.

Matriks bukti terkait jantung

Tabel ini merupakan peta utama untuk topik ini. Tabel memisahkan preparat jaringan terisolasi, hewan utuh, dan konteks klinis karena masing-masing menjawab pertanyaan yang berbeda.

Tingkat bukti	Apa yang diuji	Apa yang berubah	Apa yang tidak dibuktikannya
Mitokondria jantung terisolasi, tikus diabetes dan sehat	Metilen biru akut 0.1 mikromolar ditambahkan ke mitokondria yang diberi substrat kompleks I atau kompleks II	Konsumsi oksigen meningkat dengan kedua jenis substrat. Pelepasan hidrogen peroksida meningkat dengan substrat kompleks I dan menurun dengan suksinat, suatu substrat kompleks II. Retensi kalsium tidak berubah.	Hal ini tidak menunjukkan peningkatan kemampuan memompa, gejala, atau kelangsungan hidup pada pasien hidup. Preparat tersebut tidak memiliki aliran koroner, pengaturan tekanan darah, ginjal, saraf, atau interaksi obat.
Jantung tikus diabetes utuh, pemberian kronis	Metilen biru pada 10 mg per kg per hari dengan ekokardiografi, studi hemodinamik, respirometri, dan proteomik	Oksidasi NADH meningkat, NAD meningkat, aktivitas sirtuin 3 meningkat, dan asetilasi lisin menurun pada 83 lokasi di 34 protein mitokondria. Oksidasi asam lemak bergeser dan fungsi jantung membaik pada hewan diabetes. Cacat kompleks I terkait diabetes itu sendiri tidak diperbaiki.	Hal ini tidak membuktikan metilen biru sebagai pengobatan gagal jantung pada manusia. Spesies, model diabetes, dosis, dan endpoint pengganti menghalangi penerapan langsung pada gagal jantung manusia.
Lemak kardiovaskular manusia, ex vivo	Lemak epikardial dan perivaskular dari 25 pasien gagal jantung yang menjalani pembedahan jantung, diinkubasi dengan 0.1 mikromolar metilen biru selama 24 jam	Kedua isoform monoamine oxidase ditemukan, terutama MAO-A. Metilen biru menurunkan ekspresi MAO dan reactive oxygen species. Penambahan serotonin meningkatkan hidrogen peroksida melalui MAO-A, dan metilen biru sebagian membalikkan peningkatan tersebut.	Jaringan di luar tubuh bukanlah uji terapi. Hal ini tidak menunjukkan bahwa konsumsi metilen biru meningkatkan fungsi ventrikel atau hasil klinis.
Anjing sadar utuh selama latihan	Dosis awal ditambah infus kontinu metilen biru baru selama latihan treadmill, dibandingkan dengan saline	Rasio laktat terhadap piruvat arteri menurun, menunjukkan pergeseran redoks, sementara curah jantung, denyut jantung, kontraktilitas, tekanan arteri, dan respons katekolamin selama latihan tidak berubah.	Hal ini tidak mendukung peningkatan kapasitas latihan atau kinerja jantung akibat pergeseran redoks. Anjing tersebut tidak mengalami gagal jantung klinis.
Konteks hemodinamik di rumah sakit	Metilen biru IV untuk vasoplegia setelah pembedahan jantung, terapi tambahan pada syok septik, dan pengobatan berlisensi untuk methemoglobinemia didapat	Tekanan arteri rata-rata dan resistensi vaskular dapat meningkat dan kebutuhan vasopresor dapat menurun pada syok vasodilatasi tertentu. Methemoglobin menurun pada methemoglobinemia, sehingga kemampuan pengangkutan oksigen pulih.	Dukungan IV akut untuk tekanan atau pengangkutan oksigen bukanlah bukti untuk pengobatan oral kronis penyakit koroner, aterosklerosis, atau gagal jantung. Rute, dosis, durasi, dan penyakitnya berbeda.

Bacalah kolom terakhir terlebih dahulu. Kolom tersebut memuat koreksi terhadap kerangka berpikir yang sering diabaikan dalam pembahasan klaim metilen biru untuk jantung.

Apa yang ditunjukkan mitokondria jantung terisolasi

Studi pada jantung diabetes menguji mitokondria yang diambil dari tikus sehat dan dari tikus dengan diabetes yang diinduksi streptozotocin. Respirometri resolusi tinggi mengukur penggunaan oksigen. Uji fluoresen mengukur hidrogen peroksida dan penanganan kalsium.

Temuan yang penting adalah ketergantungan pada substrat. Dengan glutamat ditambah malat, yang memasok kompleks I, metilen biru meningkatkan respirasi tetapi juga meningkatkan pelepasan hidrogen peroksida. Dengan suksinat, yang memasok kompleks II, zat ini meningkatkan respirasi dan menurunkan hidrogen peroksida. Jadi, label antioksidan tidak menggambarkan keseluruhan perilakunya. Apakah reactive oxygen species meningkat atau menurun bergantung pada jalur respirasi yang aktif dan keadaan redoks koenzim Q.

Studi terkait pada tikus diabetes memberikan struktur mekanistik yang lebih jelas. Metilen biru bertindak sebagai pembawa elektron alternatif. Zat ini membantu mengoksidasi NADH menjadi NAD, yang meningkatkan aktivitas deasetilase mitokondria sirtuin 3. Enzim tersebut menghilangkan gugus asetil dari residu lisin pada protein mitokondria. Proteomik menemukan penurunan asetilasi pada protein yang terlibat dalam transportasi dan oksidasi asam lemak, siklus asam trikarboksilat, transportasi elektron, metabolisme asam amino, dan transportasi. Fungsi jantung membaik pada tikus diabetes yang diberi perlakuan meskipun cacat kompleks I yang mendasarinya tetap ada.

Pahami hal ini sebagai pengalihan jalur elektron, bukan sekadar penetralan radikal. Panduan transportasi elektron mitokondria menempatkan gagasan pengalihan jalur ini dalam rantai yang lebih luas. Ini tetap merupakan penjelasan pada tingkat jaringan, bukan resep pengobatan.

Apa yang ditambahkan oleh jaringan jantung manusia, dan apa yang tidak dapat ditambahkannya

Studi pada manusia bergerak satu langkah lebih dekat ke pasien tanpa menjadi uji terapi. Dokter bedah mengumpulkan lemak epikardial, yang terletak langsung pada jantung, dan lemak perivaskular, yang mengelilingi pembuluh darah, dari pasien dengan gagal jantung. Di laboratorium, sampel diinkubasi dengan konsentrasi rendah metilen biru selama satu hari.

Kedua jaringan mengekspresikan enzim monoamine oxidase, terutama bentuk MAO-A. Enzim ini dapat menghasilkan reactive oxygen species secara lokal. Metilen biru menurunkan ekspresi MAO dan menurunkan penanda stres oksidatif. Ketika peneliti menambahkan serotonin, suatu substrat MAO-A, hidrogen peroksida meningkat. Metilen biru sebagian membalikkan peningkatan tersebut.

Hal ini penting karena lemak di sekitar jantung dan pembuluh darah kini dipandang sebagai sumber aktif sinyal inflamasi dan oksidatif pada penyakit kardiometabolik, bukan sekadar jaringan pengisi yang inert. Studi tersebut menunjukkan lokasi efek metilen biru yang masuk akal pada kompartemen tersebut dalam jaringan manusia yang sebenarnya.

Batasannya tetap berlaku. Dua puluh lima sampel pembedahan, yang diberi perlakuan di luar tubuh selama 24 jam, tidak dapat menunjukkan bahwa metilen biru yang ditelan mencapai kompartemen tersebut pada konsentrasi yang efektif, tetap berada di sana dengan aman, mengubah fungsi jantung, atau mengubah hasil klinis. Untuk aturan umum di balik batasan tersebut, lihat cara membaca penelitian metilen biru.

Apa yang ditunjukkan studi latihan pada hewan utuh

Studi pada anjing terutama bernilai karena hasil negatifnya. Anjing yang sadar berlari di treadmill pada dua tingkat beban kerja. Satu kelompok menerima saline. Satu kelompok menerima dosis awal metilen biru ditambah infus kontinu. Kelompok ketiga menerima metilen biru tanpa latihan.

Metilen biru memang menurunkan rasio laktat terhadap piruvat arteri, sebuah penanda yang berkaitan dengan keseimbangan NADH terhadap NAD. Curah jantung saat istirahat, denyut jantung, tekanan, dan ukuran kontraktilitas hanya sedikit berubah. Selama latihan, curah jantung berlipat dua dan penggunaan oksigen seluruh tubuh meningkat tiga hingga empat kali lipat pada kelompok saline maupun metilen biru. Hubungan antara curah jantung dan konsumsi oksigen tidak berubah akibat metilen biru.

Secara konseptual, kondisi redoks berubah sementara kemampuan memompa tidak. Pergeseran biokimia tidak harus mengubah respons integratif seperti curah jantung selama latihan. Pemisahan ini secara langsung relevan dengan klaim bahwa angka mitokondria yang lebih baik pasti berarti jantung yang lebih kuat selama aktivitas.

Penggunaan di rumah sakit merupakan konsep yang berbeda dari pengobatan kronis

Rumah sakit menggunakan metilen biru IV dalam tiga konteks yang terdengar berkaitan dengan jantung tetapi menguji pertanyaan yang berbeda.

Pertama, vasoplegia setelah pembedahan jantung berarti hilangnya tonus vaskular secara berat meskipun kemampuan memompa memadai. Uji klinis biasanya menggunakan sekitar 1.5 hingga 2 mg per kg IV sebagai infus tunggal. Temuan yang berulang adalah peningkatan tekanan rata-rata dan resistensi vaskular dengan penurunan kebutuhan vasopresor, tanpa peningkatan curah jantung yang konsisten. Tinjauan uji klinis terperinci tersedia di halaman bukti vasoplegia dan syok septik.

Kedua, terapi tambahan pada syok septik menggunakan berbagai regimen IV, termasuk regimen tahun 2023 berupa 100 mg yang diinfuskan selama enam jam setiap hari untuk tiga dosis. Median waktu hingga penghentian vasopresor turun dari 94 menjadi 69 jam, sementara mortalitas dan durasi ventilasi serupa. Analisis gabungan yang lebih baru menunjukkan kemungkinan sinyal mortalitas jangka pendek, tetapi menilai kepastian bukti sebagai rendah dan sensitif terhadap pemilihan uji klinis. Klaim yang lebih kuat adalah pengurangan kebutuhan vasopresor, bukan peningkatan kelangsungan hidup yang telah terbukti.

Ketiga, methemoglobinemia didapat merupakan indikasi IV yang berlisensi, biasanya 1 mg per kg IV dengan satu dosis ulang bila diperlukan. Dalam kondisi ini, metilen biru memulihkan fungsi hemoglobin dan pengantaran oksigen. Gejala pada dada membaik karena pengangkutan oksigen membaik, bukan karena metilen biru merombak struktur jantung.

Tidak satu pun dari konteks tersebut menguji metilen biru oral harian untuk gagal jantung kronis, penyakit koroner, atau pencegahan. Jalur penatalaksanaan gagal jantung dan penyakit koroner saat ini tidak mencantumkannya sebagai terapi kronis yang direkomendasikan. Bukti mengenai tekanan darah membuat pembedaan rute dan konteks yang sama untuk tonus vaskular: respons tekanan dari metilen biru IV pada syok tidak memprediksi respons alat ukur tekanan darah di rumah dari produk oral.

Sintesis apa pun di masa mendatang mengenai klaim penyakit kronis akan memerlukan data acak mengenai gejala, fungsi, rawat inap, dan keamanan dengan regimen oral yang sebenarnya, bukan sekadar uji mitokondria lainnya.

Pertanyaan keamanan yang harus dipastikan terlebih dahulu oleh pembaca dengan kondisi jantung

Pasien jantung sering menggunakan beberapa obat yang dapat berinteraksi. Tiga pemeriksaan keamanan perlu dilakukan sebelum optimisme berdasarkan mekanisme apa pun.

Pertama, metilen biru merupakan inhibitor monoamine oxidase yang kuat. Label IV memuat boxed warning untuk serotonin syndrome bila digunakan bersama SSRI, SNRI, inhibitor MAO, dan beberapa opioid. Gejalanya meliputi agitasi, kebingungan, demam, berkeringat, denyut jantung atau tekanan darah yang tidak stabil, tremor, kekakuan, dan klonus. Pasien jantung harus membawa daftar obat lengkap kepada dokter atau apoteker dan tidak boleh menghentikan antidepresan atau obat nyeri sendiri.

Kedua, defisiensi glucose-6-phosphate dehydrogenase merupakan kontraindikasi karena metilen biru dapat menyebabkan hemolisis berat. Pembacaan pulse oximeter yang normal tidak dapat menyingkirkan risiko ini. Metilen biru juga dapat mengganggu pembacaan oksimeter dan beberapa monitor anestesi, yang merupakan salah satu alasan penggunaannya di rumah sakit tetap dilakukan dengan pemantauan.

Ketiga, penalaran berdasarkan jalur biologis bukanlah panduan dosis. Nitrat bekerja melalui nitric oxide dan cyclic GMP. Metilen biru dapat mengurangi relaksasi pembuluh darah yang dimediasi nitric oxide dalam eksperimen, tetapi hal tersebut tidak menunjukkan bahwa zat ini dapat dengan aman melawan efek nitrat atau menggantikan obat jantung yang diresepkan. Efek tekanan darah yang dilaporkan dengan metilen biru IV mencakup hipertensi maupun hipotensi serta takikardia dan aritmia, sehingga pemantauan tetap penting.

Aturan praktisnya sederhana. Temuan pada jaringan dan hewan adalah alasan untuk menjalankan uji klinis yang cermat, bukan alasan untuk mengobati sendiri kondisi jantung. Siapa pun dengan gagal jantung, penyakit koroner, aritmia, atau perangkat jantung harus mendiskusikan setiap paparan metilen biru dengan tim kardiologi, dengan produk, konsentrasi, jumlah, rute, waktu, dan gejala yang dicatat.