Biru metilena dan kognisi pascaoperasi: uji pada manusia dan mekanisme pada hewan

Orang dewasa yang lebih tua terkadang keluar dari operasi besar dengan kemampuan berpikir yang kurang jernih dibandingkan sebelumnya. Keluarga menyadarinya. Klinisi mengukurnya. Pertanyaannya adalah apakah biru metilena, yang diberikan sekitar waktu anestesi, melindungi otak. Dua jenis bukti membahas pertanyaan tersebut, dan masing-masing menjawab bagian yang berbeda. Uji perioperatif pada manusia melaporkan apa yang terjadi pada pasien. Model tikus tua mengusulkan bagaimana perlindungan mungkin bekerja di dalam neuron. Keduanya tidak dapat saling menggantikan.

Langkah pertama adalah memisahkan dua luaran yang sering dicampuradukkan.

Delirium dan penurunan kognitif yang diukur adalah konsep yang berbeda

Delirium pascaoperasi adalah gangguan akut dan berfluktuasi pada perhatian dan kesadaran. Seorang pasien dapat sadar dan jernih pada satu jam, lalu kebingungan pada jam berikutnya. Rumah sakit mendeteksinya dengan instrumen di sisi tempat tidur seperti 3D-CAM, biasanya lebih dari sekali sehari, karena satu kali pemeriksaan dapat melewatkannya.

Disfungsi kognitif pascaoperasi adalah hal lain. Ini adalah penurunan yang diukur melalui tes formal dibandingkan dengan baseline praoperasi pasien sendiri, yang mencakup memori, perhatian, dan fungsi eksekutif. Pengujian dilakukan beberapa hari atau minggu kemudian. Seorang pasien dapat mengalami salah satunya tanpa mengalami yang lain.

Perbedaan ini penting karena kedua luaran tersebut diukur dengan alat yang berbeda, pada waktu yang berbeda, oleh penilai yang berbeda. Ketika sebuah uji melaporkan keduanya, bacalah sebagai dua klaim yang terpisah. Latar belakang mengenai cara membaca literatur uji seperti ini dibahas dalam cara membaca penelitian biru metilena.

Apa yang dilakukan uji pada manusia

Bukti utama pada manusia berasal dari uji acak label terbuka di Huashan Hospital, yang diterbitkan dalam Journal of Clinical Anesthesia pada 2021. Uji ini melibatkan 248 pasien berusia 60 hingga 80 yang menjalani operasi besar elektif nonkardiak, tidak termasuk bedah saraf, termasuk prosedur toraks, ortopedi, urologi, dan abdomen mayor. Separuh menerima biru metilena 2 mg/kg secara intravena, diencerkan hingga 50 mL dan diinfuskan dalam waktu 60 menit segera setelah induksi anestesi. Separuh lainnya menerima 50 mL saline dengan jadwal yang sama.

Delirium adalah endpoint primer. Para penilai melakukan skrining dengan 3D-CAM dua kali sehari, dengan jarak setidaknya enam jam, pada hari pascaoperasi 1 hingga 5 atau sampai pasien dipulangkan, dan mengkarakterisasi hasil skrining positif dengan Memorial Delirium Assessment Scale. Kebingungan di ruang pemulihan dicatat secara terpisah sebagai delirium saat pemulihan dari anestesi. Kognisi adalah endpoint sekunder: serangkaian tes formal dilakukan pada hari sebelum operasi dan kembali sekitar hari pascaoperasi 7, dengan penurunan didefinisikan sebagai kemunduran lebih dari satu standar deviasi pada setidaknya dua tes. Itu merupakan penurunan dini, yang sekarang biasanya disebut pemulihan neurokognitif tertunda. Pada tiga bulan, para peneliti menggunakan skrining melalui telepon, TICS-m, tetapi tidak ada baseline TICS-m praoperasi untuk perbandingan.

Hasil awal lebih menguntungkan biru metilena. Delirium terjadi pada 9 dari 124 pasien biru metilena (7.3 percent) dibandingkan dengan 30 dari 124 kontrol (24.2 percent), dengan adjusted odds ratio sebesar 0.24 dan 95 percent confidence interval dari 0.11 hingga 0.53. Penurunan kognitif dini terjadi pada 20 dari 124 (16.1 percent) dibandingkan dengan 49 dari 122 (40.2 percent). Delirium saat pemulihan dari anestesi di ruang pemulihan serupa di antara kelompok, kira-kira 18 versus 23 percent. Pada tiga bulan, skor melalui telepon hampir identik (median 34.5 dan 34.0) tanpa perbedaan statistik.

Angka-angka tersebut perlu dibaca bersama keterbatasannya. Uji ini secara eksplisit merupakan label terbuka. Para ahli anestesi mengetahui alokasi kelompok, dan biru metilena membuat urine berwarna biru-hijau selama tiga hingga lima hari, yang dapat mengungkap kelompok kepada pasien dan penilai. Uji ini dilakukan di satu pusat. Tindak lanjut kognitif dengan pengujian baseline yang memadai hanya berlangsung sekitar satu minggu; skrining telepon pada tiga bulan tidak dapat menunjukkan perubahan dari baseline karena tidak ada skor telepon baseline. Kejadian yang ditabulasi seperti mual, muntah, dan pusing serupa di antara kelompok, dan tidak ada pasien yang dilaporkan mengalami sindrom serotonin atau anemia hemolitik yang signifikan secara klinis. Demam lebih umum pada biru metilena (16 dari 124 versus 3 dari 124). Fungsi hati abnormal muncul pada kedua kelompok dan berkaitan dengan kasus hepatektomi.

Apa yang ditambahkan oleh model tikus tua

Sebuah studi terpisah pada tikus berusia 18 bulan mengajukan pertanyaan mengenai mekanisme, bukan pertanyaan klinis. Empat puluh lima tikus jantan C57BL/6J dibagi menjadi tiga kelompok yang masing-masing terdiri dari lima belas ekor: oksigen saja, 3 percent sevoflurane selama dua jam, atau paparan sevoflurane yang sama yang didahului dua jam sebelumnya dengan satu injeksi intraperitoneal biru metilena 5 mg/kg. Pembelajaran dan memori diuji dengan Morris water maze, dan jaringan hipokampus diperiksa untuk melihat bentuk mitokondria serta protein yang mengatur pembelahan mitokondria.

Sevoflurane meningkatkan protease SENP3, melepaskan protein modifier kecil (SUMO2/3) dari regulator pembelahan Drp1, memecah mitokondria menjadi fragmen, dan memperburuk performa pada maze. Praperlakuan dengan biru metilena membalikkan setiap mata rantai tersebut: lebih sedikit deSUMOylation pada Drp1, lebih sedikit fragmentasi, dan skor memori yang lebih baik. Para penulis menyajikan status SUMOylation Drp1 sebagai sakelar yang menghubungkan paparan anestesi dengan kerusakan mitokondria dan kognitif.

Itu adalah jalur yang konkret dan dapat diuji, dan membuat sinyal pada manusia secara biologis menjadi kurang mengejutkan. Namun, perhatikan semua hal yang tidak direpresentasikan oleh model ini. Tikus tersebut sudah tua tetapi selain itu sehat, diberi anestesi saja, tanpa operasi dan tanpa komorbiditas. Obat disuntikkan ke dalam abdomen dua jam sebelum paparan, suatu desain praperlakuan yang berbeda dari infus klinis setelah induksi. Bukti dari jaringan hipokampus tikus tidak menetapkan bahwa jalur yang sama menjelaskan hasil pada manusia.

Kedua studi secara berdampingan

Protokol kedua yang lebih besar memperjelas arah perkembangan bidang ini. Uji operasi pankreas terdaftar NCT04529265 merencanakan 314 pasien berusia 55 hingga 80, masking ganda terhadap peserta dan penilai luaran, serta dua dosis intraoperatif dengan total 3 mg/kg, dengan delirium selama rawat inap sebagai endpoint primer dan kognisi hari ke-7, penanda inflamasi, serta tindak lanjut onkologis jangka lebih panjang sebagai endpoint sekunder. Catatan registri menunjukkan penyelesaian pada Desember 2024, dan hasilnya kemudian diterbitkan dalam Journal of Clinical Anesthesia pada 2026. Replikasi dengan blinding tersebut adalah studi yang perlu diperhatikan sebelum temuan label terbuka dianggap sebagai klaim yang sudah mapan.

Keamanan di ruang operasi tidak dapat diterapkan langsung ke penggunaan di rumah

Setiap hasil kognitif di atas berasal dari penggunaan intravena yang diawasi selama operasi. Lingkungan tersebut mencakup ahli anestesi, monitor, obat resusitasi, dan skrining terhadap obat-obatan yang dapat berinteraksi. Tidak satu pun dari kondisi tersebut dapat diterapkan langsung pada penggunaan oral di rumah.

Ada dua peringatan khusus. Biru metilena menghambat monoamine oxidase, sehingga menggabungkannya dengan antidepresan serotonergik dapat memicu sindrom serotonin, suatu risiko yang tercantum sebagai boxed warning dalam informasi peresepan untuk sediaan injeksi; obat-obatan yang berinteraksi dijelaskan dalam interaksi obat biru metilena. Pasien dengan defisiensi G6PD berisiko mengalami hemolisis. Perubahan warna urine dan kulit menjadi biru, yang pada dirinya sendiri tidak berbahaya, juga menjadi alasan mengapa uji di masa depan harus lebih ketat dalam melakukan blinding dibandingkan studi label terbuka tersebut. Prinsip umum keamanan untuk penanganan dan sumber produk dirangkum dalam dasar-dasar keamanan biru metilena.

Kesimpulan

Satu uji label terbuka pada pasien bedah yang lebih tua melaporkan delirium yang jauh lebih sedikit dan penurunan dini yang diukur lebih sedikit setelah satu dosis IV intraoperatif, tanpa perbedaan kognitif pada tiga bulan serta dengan kelemahan blinding yang diungkapkan oleh para penulisnya sendiri. Model anestesi pada tikus tua memberikan penjelasan mitokondria yang koheren mengenai bagaimana perlindungan semacam itu dapat terjadi. Perlakukan keduanya sebagai dua pernyataan yang terpisah: sinyal klinis yang masih menunggu replikasi dengan blinding, dan mekanisme yang masih menunggu konfirmasi pada manusia. Pembaca yang mengikuti luaran memori dalam penuaan secara lebih luas mungkin juga ingin membaca biru metilena dan memori dalam penuaan.