Metilénkék depresszió és szorongás esetén: vizsgálatok, korlátok és kölcsönhatási kockázat

A metilénkéket az 1890-es évek óta adják pszichiátriai betegeknek, az 1980-as évek óta tesztelik kontrollált vizsgálatokban, és olyan állatmodellekben is kutatják, amelyek szokatlanul jól kirajzolódó dózis–válasz görbéket mutatnak. Aki a „metilénkék depresszió” kifejezésre keres, mindhárom bizonyítéktípussal összekeverve találkozik, az őket elkülönítő jelölések nélkül.

Ez a különbségtétel fontos. A hangulatra vonatkozó összes kontrollált humán bizonyíték két vizsgálatból és egy laboratóriumi expozíciós kísérletből áll, és mindkét regisztrált vizsgálat több mint egy évtizede lezárult. Ez a cikk bemutatja, mire jutottak. Nem ajánlja a metilénkéket hangulatzavar kezelésére.

Miért került egy festékanyag a hangulatzavarok szakirodalmába?

A metilénkék volt az első teljesen szintetikus vegyület, amelyet gyógyszerként használtak. A monoamin-oxidáz A, röviden MAO-A, lebontja a szerotonint, és az ezt gátló gyógyszerek bevett antidepresszánsok. Ramsay, Dunford és Gillman tisztított humán MAO-A-n mérte a hatását, és körülbelül 27 nanomoláris gátlási állandóról, valamint reverzibilis gátlásról számolt be. A MAO-B gátlásához több mint ötvenszer ekkora koncentráció kellett. Ugyanez a molekula a nitrogén-monoxid-szintázt és a guanilát-ciklázt is gátolja, ezért Delport és munkatársai 2017-es áttekintése az antidepresszáns hatást több célponton kifejtett hatásként kezeli, nem pedig egyetlen receptor működésének eredményeként.

Ez magyarázza, miért egyszerre ígéretes és különös az állatkísérletes szakirodalom. Patkányokban a metilénkék csak egy bizonyos dózistartományon belül vált ki antidepresszáns jellegű viselkedést a kényszerúsztatásos tesztben: Eroglu és Caglayan 15 és 30 mg/kg között talált hatást, 60 mg/kg mellett viszont nem; a szorongásoldó jellegű viselkedés ugyanilyen fordított U alakú görbét követett. A periaqueductalis szürkeállomány dorsalis részébe adott mikroinjekció 30 nanomolnál hatott, ezen a tartományon kívül viszont nem. Ez hormézis, és egy ilyen alakú görbéből nem lehet magasabb dózisokra következtetni.

Az 1980-as évek vizsgálatai és a placebodózis, amely talán nem is volt placebo

Naylor és munkatársai kétéves, kettős vak, keresztezett vizsgálatot végeztek 31 bipoláris zavarral élő betegen, napi 300 mg-ot hasonlítva össze napi 15 mg-mal, a lítiumkezelés folytatása mellett. Tizenheten fejezték be a vizsgálatot, és a magasabb dózis mellett a depresszió szignifikánsan kevésbé volt súlyos.

A vizsgálati elrendezésnek van egy problémája, amelyet érdemes megérteni, mert később is visszatér. A napi tizenöt milligrammot azért választották a „placebo” ághoz, mert feltételezték, hogy hatástalan. A szerzők később rögzítették „a vakítással kapcsolatos kétségeiket és a bizonytalanságot abban, hogy napi 15 mg metilénkék placebónak tekinthető-e”. A metilénkék kékeszöldre színezi a vizeletet, így a keresztezett vizsgálat minden betege mindkét időszakban látható hatású festékanyagot szedett. Ha az alacsony dózis nem volt hatástalan, akkor a vizsgálat két aktív dózist hasonlított össze.

Egy rövidebb vizsgálat napi 15 mg-ot hasonlított össze valódi placebóval súlyos depressziós betegségben, három héten át, 35 betegnél, és a metilénkék mellett szignifikánsan nagyobb javulást talált. Három hét és harmincöt beteg: valódi jelzés, de csekély bizonyíték.

A bipoláris zavar keresztezett vizsgálata: a legerősebb humán bizonyíték

A legtöbb információt Alda és munkatársai 2017-es vizsgálata szolgáltatja, amelyet NCT00214877 azonosítóval regisztráltak. Harminchét, I-es vagy II-es típusú bipoláris zavarral élő résztvevőt vontak be, akik mind lamotrigint szedtek fő hangulatstabilizálóként, és többnyire enyhe vagy közepes mértékű maradványtüneteik voltak. A kettős vak, keresztezett elrendezésben napi 15 mg-ot alkalmaztak három hónapig, illetve napi 195 mg-ot három hónapig, véletlenszerű sorrendben. A szerzők egyértelműen megindokolják az alacsony dózisú összehasonlító kezelés választását: „Azért választottuk ezt az elrendezést, mert a metilénkék elszínezi a vizeletet, így nem használhattunk hagyományos placebót.”

A vizsgálatot befejező 27 beteg elemzésében:

• A depresszió jobban javult a magasabb dózis mellett: a hatásméret a Hamilton Depresszió Skálán 0.71 volt (95% CI 0.15 és 1.25 között, P = 0.034), a Montgomery–Asberg Depresszió Skálán pedig 0.80 (95% CI 0.27 és 1.30 között, P = 0.020).
• A szorongás jobban javult a magasabb dózis mellett: a hatásméret a Hamilton Szorongás Skálán 0.79 volt (95% CI 0.22 és 1.33 között, P = 0.028). A hatást a pszichés szorongást mérő tételek adták; a testi szorongás csak a kezelési szándék szerinti elemzésben ért el szignifikanciát.
• A mániás tünetek alacsony és stabil szinten maradtak, hipomániába vagy mániába való átváltás nélkül.
• A kognitív teljesítmény a hat feladat egyikében sem változott, beleértve a verbális tanulást, a végrehajtó funkciókat és a felidézési emlékezetet.

A 37 résztvevőből tízen lemorzsolódtak: egy a kék vizelet miatt, egy a szorongás fokozódása miatt, egy pedig klinikai rosszabbodás után. A mellékhatások átmenetiek és enyhék voltak, többnyire húgyúti égő érzés, hasmenés, hányinger és fejfájás. A vizsgálat során végig 20–27 résztvevő szedett antidepresszánst vagy antipszichotikumot, és szerotonerg toxicitásról nem számoltak be.

A vizsgált populáció nem volt súlyosan depressziós. A kiindulási pontszám 12.7 volt a legfeljebb 60 pontos Montgomery–Asberg-skálán, és 7.6 a 17 tételes Hamilton-skálán: stabilizált betegek maradványtüneteiről volt szó, nem major depressziós zavarról. Egy független, 2021-es szisztematikus áttekintés a szorongás kezeléséről remisszióban lévő bipoláris zavarban a tíz elemzett randomizált vizsgálat közül azon mindössze két gyógyszeres vizsgálat egyikeként tartja számon ezt, amely kedvező szorongásos eredményt mutatott. Megjegyzi azt is, hogy a nagyarányú lemorzsolódás és az észrevehető mellékhatások veszélyeztethették a vakítást.

Az egyetlen kontrollált humán szorongáskísérlet

A metilénkékkel és a szorongással kapcsolatos első kontrollált humán kísérlet nem kezelési vizsgálat volt, hanem az emlékezeti konszolidációt vizsgáló kísérlet. Telch és munkatársai kifejezett klausztrofóbiás félelemmel küzdő felnőtteket toboroztak; mindegyikük hat, egyenként ötperces expozíciós próbát teljesített egy zárt kamrában. Közvetlenül ezután, és csak ezután, kettős vak elrendezésben 260 mg metilénkéket vagy placebót kaptak. Egy hónappal később egy másik kamrában végzett ismételt teszt mérte, hogy visszatért-e a félelem.

Az eredmény kettéválasztotta a csoportot. Azok a résztvevők, akik kevés félelemmel fejezték be az expozíciós ülést, metilénkék mellett lényegesen jobban megőrizték ezt a javulást, míg azok, akik a végén még mindig féltek, rosszabbul teljesítettek, mint placebo mellett. Úgy tűnik, a szer felerősíti azt, amit az illető megtanult, így egy félelmet megszilárdító ülés még több félelmet eredményezett. A kontextuális emlékezet ettől függetlenül javult, ami megerősíti, hogy a szer eljutott az agyba. Ugyanaz a dózis ugyanabban a protokollban egyetlen változótól függően ellentétes eredményekhez vezetett; ezt tárgyalja a miért az expozíciós ülés minősége dönti el ezt az eredményt című cikk.

A PTSD-vizsgálat és egy független értékelés

A nagyobb léptékű következő vizsgálat Zoellner és munkatársai krónikus PTSD-ben végzett randomizált vizsgálata volt, amelyet NCT01188694 azonosítóval regisztráltak. Negyvenkét beteg részesült öt, naponta végzett képzeleti expozíciós ülésben, amelyeket 260 mg metilénkék követett; ugyanebben az ütemezésben alkalmazott ülésekben, amelyeket placebo követett; vagy várólistára került, majd később standard prolongált expozíciós terápiát kapott.

Az elsődleges kimenetelben, a független értékelő által pontozott PTSD Tüneti Skálán a metilénkék nem különült el a placebótól. A regiszterben közzétett eredmények szerint a kezelés utáni pontszám metilénkék mellett 17.10, placebo mellett 14.67 volt; mindkettő javult a kiindulási, körülbelül 32-es értékhez képest. A különbség a placebónak kedvezett.

Két másodlagos eredmény az ellenkező irányba mutatott. A metilénkéket kapó betegek közül többet minősítettek a kezelésre reagálónak, a kezeléshez szükséges betegszám 7.5 volt, és az életminőség 0.58-as hatásmérettel javult. Az előny a munkamemória kapacitásától függött, nem pedig a traumával kapcsolatos vélekedések változásától.

Egy 2023-as szisztematikus áttekintés a traumafókuszú pszichoterápiában alkalmazott gyógyszeres emlékezetmódosításról ezt követően azok közé a szerek közé sorolta a metilénkéket, amelyek nem mutattak szignifikáns hatást a PTSD tüneteinek csökkentésére. Ez a jelenlegi független értékelés: nem cáfolták meg, nem igazolták, és a bizonyíték nem elég erős a kutatási protokollon kívüli alkalmazáshoz.

Miben különböznek a vizsgált populációk?

Az utolsó oszlopot a másodikkal összevetve olvassa, ne az absztrakttal.

E vizsgálatok egyike sem tesztelte a metilénkéket a major depressziós zavar önálló kezeléseként, és a ClinicalTrials.gov nem sorol fel depressziós vagy szorongásos zavarban végzett, a fent említett két vizsgálatnál újabb beavatkozásos kutatást; ezeket 2003-ban és 2009-ben regisztrálták. Aki a metilénkéket bizonyított antidepresszánsként írja le, valójában egy olyan hipotézist ír le, amely mögött ésszerű mechanizmus és egy kis létszámú, pozitív eredményű vizsgálat áll. Egyetlen vizsgálat sem számolt be mániás átváltásról.

A kölcsönhatási kockázat miatt kell óvatosnak lenni

A metilénkék gátolja a MAO-A-t. Ez teszi érdekessé a hangulatzavarok szempontjából, és ugyanez teszi veszélyessé más szerotonerg gyógyszerek, köztük a legtöbb antidepresszáns mellett. Egy visszavételgátló mellé adott MAO-gátló két különböző úton fokozza a szerotonerg aktivitást, és a kombináció szerotonintoxicitást okozhat, amely esetenként halálos.

Az intravénás készítmény kiemelt, keretes figyelmeztetést tartalmaz erről. Az FDA 2011-ben figyelmeztetett a kölcsönhatásra, később pedig az intravénás alkalmazásra és bizonyos antidepresszánsokra szűkítette a hangsúlyt. A metilénkék egyes húgyúti fájdalomcsillapító készítmények összetevője is; így alakult ki legalább egy szájon át történő alkalmazáshoz kapcsolódó eset egy több szerotonerg gyógyszert szedő betegnél. A gyógyszerkölcsönhatási útmutató gyógyszercsoport és alkalmazási mód szerint bontja le a kockázatot.

A hangulatzavarokban végzett egyik vizsgálat sem mond ellent ennek az aggálynak, de egyik sem rendezi a kérdést. Mindkettő olyan betegeken zajlott, akik többnyire más pszichiátriai gyógyszert is szedtek, és egyik sem számolt be szerotonerg toxicitásról. Ez megnyugtató a kis létszámú, monitorozott, kizárási kritériumokat alkalmazó vizsgálatok keretein belül, de nem jelent biztonsági tartalékot az önállóan választott kombinációkhoz. A szerotonintoxicitás nyugtalansággal vagy zavartsággal, lázzal vagy erős izzadással, szapora szívveréssel, remegéssel, izommerevséggel és akaratlan izomrángásokkal jelentkezik, és nem olyan állapot, amelyet otthon kell megítélni.

Mi köze ehhez a termék minőségi besorolásának?

Két azonos címkéjű palack tartalma különbözhet abban, hogy még mi van bennük. A vásárló az USP-monográfiának való megfelelést ellenőrizheti; a nem megfelelő termék valószínűleg textilipari minőségű anyag, amely olyan szerves szennyezőket tartalmazhat, mint az Azure B és az Azure C, továbbá oldószermaradványokat és nehézfémeket olyan szinteken, amelyeket a gyógyszerészeti specifikáció korlátoz.

A „független fél által bevizsgált” kifejezést használó eladók többsége csak nehézfémekre végez vizsgálatot, semmi másra, majd ezt az egyetlen vizsgálati panelt úgy mutatja be, mintha az teljesítené a teljes specifikációt. A Blupreme a teljes USP-specifikáció szerint vizsgál: azonosság, tisztaság, szerves szennyezők, oldószermaradványok, elemi szennyezők, izzítási maradék, mikrobiológiai határértékek és bakteriális endotoxinok, és gyártási tételenként közzéteszi az analitikai tanúsítványt. A tanúsítvány helyes értelmezése a tételszám, a laboratórium, a módszerek és a határértékek ellenőrzését jelenti, nem pusztán egy megfelelőségi jelzés keresését.

Az őszinte végkövetkeztetés

A bipoláris zavarban végzett vizsgálat a legerősebb humán bizonyíték, és mérsékelt kiegészítő hatást mutat a maradványtünetekre egy stabilizált, enyhe tüneteket mutató populációban. A súlyos depresszió vizsgálata három hétig tartott, és harmincöt beteg vett részt benne. A klausztrofóbiás kísérlet az emlékezeti konszolidációra gyakorolt valódi hatást mutat, amely mindkét irányban működhet. A PTSD-vizsgálat az elsődleges kimenetelben nem ismételte meg a kedvező eredményt. Azóta semmit nem vizsgáltak.

Így néz ki egy ígéretes mechanizmus, mielőtt kezeléssé válna, és így néz ki az is, amikor egy vegyületet a mechanizmusa, nem pedig az eredményei alapján értékesítenek. Ha felírt antidepresszánst, MAO-gátlót, opioidot vagy bármilyen más szerotonerg gyógyszert szed, ez a lista a beszélgetés elejére tartozik, minden dózisra vonatkozó kérdés elé. A teljes kutatási gyűjtemény rendszerezi az e kijelentések mögött álló klinikai vizsgálatokat és kísérletes kutatásokat. Kezdje a mellékhatások és ellenjavallatok áttekintésével, valamint annak összefoglalójával, hogy mit támasztanak alá a humán kutatások, és ha ez az Ön diagnózisa, olvassa el a kifejezetten bipoláris zavarra vonatkozó bizonyítékokat. Ne hagyjon abba felírt gyógyszert azért, hogy helyet csináljon egy kísérleti szernek.