Metilensko modrilo u gastrointestinalnoj endoskopiji i kromoendoskopiji

Dvije plave tekućine imaju zajedničku molekulu i gotovo ništa drugo. U endoskopskoj sali liječnik raspršuje razrijeđeno metilensko modrilo po sluznici debelog crijeva kako bi ravne lezije bile lakše uočljive. Kod kuće netko istiskuje plave kapi iz maloprodajne bočice u vodu kao dio rutine za dobrobit. Miješanje tih dviju primjena konceptualna je pogreška, a ne samo pogreška u doziranju: jedna je dijagnostički postupak vizualizacije koji se provodi kliničkim pripravcima, a druga uporaba potrošačkog proizvoda. Ovaj članak objašnjava endoskopsku primjenu, u kojoj je boja sredstvo za uočavanje, a ne za liječenje onoga što se uoči. Za širi pregled etabliranih i eksperimentalnih medicinskih primjena pogledajte pregled metilenskog modrila u medicini.

Površinsko bojenje: vitalna boja, a ne marker za isticanje

Vizualizacija uz pomoć boje tijekom endoskopije naziva se kromoendoskopija. Metilensko modrilo omogućuje ono što patolozi nazivaju vitalnim ili apsorpcijskim bojenjem: žive apsorpcijske epitelne stanice unose boju u svoju citoplazmu, pa se zdrava sluznica oboji relativno ravnomjerno, dok displastična, upaljena ili zloćudna područja upijaju manje boje ili se boje neujednačeno. Kontrast otkriva arhitekturu sluznice koju samo bijelo svjetlo može propustiti, osobito ravne lezije.

Taj se mehanizam razlikuje od djelovanja indigo karmina, druge klasične boje za kromoendoskopiju. Indigo karmin gotovo se ne apsorbira; nakuplja se u udubinama i brazdama te naglašava reljef površine, što predstavlja kontrastno, a ne vitalno bojenje. Pregledni radovi često objedinjuju obje boje pod pojmom kromoendoskopije uz primjenu boje, pa prijavljena korist kromoendoskopije općenito nije automatski korist metilenskog modrila posebno.

Praktični protokol zahtijeva veliku pažnju. Pri kromoendoskopiji cijelog debelog crijeva metilenskim modrilom endoskopičar kroz kateter raspršuje boju koncentracije približno 0.1%, segment po segment, čeka oko minutu da se boja upije i prije pregleda usisava višak. Koncentracije do približno 0.5% pojavljuju se u ciljanim protokolima ili protokolima s povećanjem, ali 0.1% uobičajena je koncentracija za cijelo debelo crijevo, a cijeli postupak zahtijeva izvrsno čišćenje crijeva i dodatno vrijeme za rukovanje. Ti su nedostaci potaknuli razvoj formulacije koja boji debelo crijevo prije početka postupka.

Tableta koja boji iznutra

Lumeblue, poznat i kao metilensko modrilo MMX, oralna je formulacija tablete s produljenim oslobađanjem, odobrena u EU-u kao dijagnostičko sredstvo za poboljšanje vizualizacije kolorektalnih lezija tijekom kolonoskopije u sklopu probira ili nadzora. Odobrenje za stavljanje u promet iz kolovoza 2020 opisano je u EMA-inu pregledu lijeka. Doza je osam tableta od 25 mg, ukupno 200 mg, koje se gutaju cijele tijekom ili nakon pripreme crijeva na bazi PEG-a večer prije kolonoskopije, u razmaknutom slijedu 3-3-2.

Matrica MMX ključna je značajka te formulacije. Njezina ovojnica odolijeva želučanoj kiselini i razgrađuje se pri približno pH 7 u blizini završnog dijela ileuma, a zatim polako oslobađa boju, pa je sluznica debelog crijeva izložena boji produljeno i prilično ravnomjerno. Do početka kolonoskopije debelo crijevo već je obojeno. Lumeblue je stoga regulirani dijagnostički lijek s fiksnom dozom i definiranom indikacijom, što je drugačiji koncept i od otopine koju endoskopičar raspršuje i od bilo kojeg maloprodajnog proizvoda za dobrobit. Ta tri pripravka odgovaraju na različita pitanja i nisu međusobno zamjenjiva; maloprodajne otopine zasebno su obrađene u vodiču o dodacima prehrani i označavanju.

Što su istraživanja otkrivanja pokazala u debelom crijevu

Najjači kolorektalni dokazi specifični za metilensko modrilo potječu iz ispitivanja faze III za MB-MMX koje su objavili Repici i suradnici (PubMed 30742834): 1,205 pacijenata uključenih u probir i nadzor nasumično je raspoređeno na 200 mg MB-MMX ili placebo. Stopa otkrivanja histološki potvrđenih adenoma ili karcinoma iznosila je 56.29% naspram 47.81%, što je apsolutna razlika od oko 8.5 postotnih bodova, uz najjasnije poboljšanje kod nepolipoidnih i vrlo malih lezija te bez značajne prednosti kod većih ili polipoidnih lezija.

Raniji dokazi o raspršivanju boje uglavnom potječu iz nadzora upalnih bolesti crijeva, a ne iz probira osoba prosječnog rizika. Kiesslich i suradnici nasumično su rasporedili 165 pacijenata s dugotrajnim ulceroznim kolitisom na konvencionalnu kolonoskopiju ili kromoendoskopiju metilenskim modrilom koncentracije 0.1% te pronašli 32 naspram 10 intraepitelnih neoplazija (PubMed 12671882). Kod kolitisa u sklopu upalne bolesti crijeva (IBD) ciljane biopsije nakon raspršivanja boje također su nadmašile nasumično uzorkovanje u ispitivanju Marion i suradnika (PubMed 18844620). To su rezultati nadzora kolitisa i treba ih promatrati u tom kontekstu, uz zasebnu raspravu o metilenskom modrilu i upalnim bolestima crijeva.

Šire metaanalize daju prednost kromoendoskopiji uz primjenu boje za otkrivanje lezija, ali uglavnom ispituju indigo karmin: Cochraneov pregled iz 2016 utvrdio je veće izglede za pronalaženje barem jedne neoplastične lezije (PubMed 27056645), a Antonellijeva metaanaliza deset randomiziranih ispitivanja iz 2022 izvijestila je o relativnom povećanju otkrivanja adenoma za oko 20% (PubMed 35588768). To je korisno za sam koncept, ali nije dokaz specifičan za metilensko modrilo.

Otkrivanje nije liječenje

Svaki prethodno navedeni rezultat odnosi se na pronalaženje lezija, a ne na liječenje raka. Lumeblue je odobren kao dijagnostičko sredstvo, a njegovo registracijsko ispitivanje mjerilo je stope otkrivanja, ne odgovor tumora, povrat bolesti ili preživljenje. I sama EMA koristi uvjetnu formulaciju: bolje otkrivanje može dovesti do nižeg rizika od raka ako se otkrivene lezije uklone. Razlika od 8.5 postotnih bodova u otkrivanju ne može se preoblikovati u smanjenje raka ili smrtnosti za 8.5%. Čitatelji koji procjenjuju tvrdnje o liječenju trebaju jasno održavati tu granicu, kako objašnjava vodič o laboratorijskim dokazima naspram dokaza u pacijenata za metilensko modrilo i rak.

Dokazi za gornji dio probavnog sustava slabiji su

U Barrettovu jednjaku metilensko modrilo boji crijevnu metaplaziju plavo, što je potaknulo ideju ciljanog uzimanja biopsija iz obojenih područja umjesto naslijepog uzorkovanja iz četiri kvadranta. Rani rezultati iz pojedinačnih centara djelovali su obećavajuće, ali veća i bolje kontrolirana istraživanja nisu potvrdila prednost u otkrivanju displazije, a metaanaliza devet istraživanja iz 2009 nije pronašla statistički značajno dodatno otkrivanje crijevne metaplazije, displazije ili displazije visokog stupnja i ranog raka u odnosu na sustavnu biopsiju (PubMed 19215918).

Smjernice su se okrenule drugim pristupima. Aktualne smjernice ACG-a, ESGE-a i ASGE-a za nadzor Barrettova jednjaka preporučuju kromoendoskopiju u smislu primjene octene kiseline ili elektroničke virtualne kromoendoskopije, uvijek uz strukturirani protokol biopsije Seattle, a ne raspršivanje metilenskog modrila kao zamjenu za nasumične biopsije. Stoga tvrdnja da smjernice preporučuju kromoendoskopiju ne znači da preporučuju kromoendoskopiju metilenskim modrilom.

Plavi jastučić ispod lezije

Plavi sloj vidljiv tijekom endoskopske resekcije sluznice ili submukozne disekcije predstavlja još jedan, treći koncept. U tom slučaju podizanje omogućuje fiziološka otopina ili druga tekućina ubrizgana ispod lezije kako bi se ona odvojila od mišićne stijenke; dodaje se nekoliko kapi plave boje kako bi izvođač mogao vidjeti jastučić, ravninu disekcije i duboki rub. Boja označava kamo je dospjela ubrizgana otopina. Ne govori ništa o metaplaziji ili displaziji, a njezina je svrha mehanička sigurnost tijekom resekcije, tema obrađena uz druge operativne primjene u vodiču o kirurgiji i dijagnostičkim postupcima.

Važna sigurnosna napomena: svjetlo i boja

Metilensko modrilo fotosenzibilizator je, a dva su istraživanja endoskopičare potaknula na oprez. Olliver i suradnici pokazali su kometnim testovima da metilensko modrilo koncentracije 0.5% uz endoskopiju bijelim svjetlom povećava oštećenje DNA u sluznici Barrettova jednjaka, dok boja bez svjetla to nije činila (PubMed 12907012). Davies i suradnici ponovili su taj obrazac u debelom crijevu: metilensko modrilo koncentracije 0.1% uz bijelo svjetlo oštetilo je DNA kolonocita in vitro i in vivo, dok indigo karmin nije (PubMed 17172595).

Pošteno tumačenje ima uske granice: dokazano je akutno oštećenje DNA, a ne rak. Nijedno istraživanje nije pokazalo da kromoendoskopija metilenskim modrilom uzrokuje rak u pacijenata. No u kombinaciji sa slabom koristi kod Barrettova jednjaka, genotoksični signal koji se može izbjeći učinio je tu boju manje prihvatljivom za tu primjenu, što je dio razloga zbog kojih smjernice daju prednost drugim tehnikama. Opći kontekst rukovanja i neželjenih učinaka objedinjen je u referentnom pregledu sigurnosti i nuspojava.

Nakon postupka: plava boja je očekivana

Metilensko modrilo snažna je boja, pa su prolazno plava ili zelena mokraća i stolica nakon postupka očekivani učinci boje, a ne komplikacije; mokraća može izgledati zeleno jer se plava boja miješa sa žutim mokraćnim pigmentima. Boja na koži ostavlja privremene plave mrlje. Unatoč tom umirujućem objašnjenju, jedno upozorenje ostaje: novonastalo opće plavilo kože praćeno otežanim disanjem ili promijenjenom razinom svijesti drugačija je situacija od vidljivog površinskog obojenja i zahtijeva hitnu procjenu, a ne čekanje da boja nestane. I završna konceptualna napomena: nikada nemojte zaključivati koja je boja upotrijebljena samo na temelju izgleda. Plava boja ne potvrđuje prisutnost metilenskog modrila jer i druga sredstva boje tkivo plavo.

Što treba zapamtiti

Razmišljajte o trima odvojenim kategorijama: površinskom bojenju koje koristi unos boje u epitelne stanice, oralnim dijagnostičkim formulacijama koje unaprijed boje debelo crijevo u okviru odobrenja za stavljanje u promet te obojenoj submukoznoj tekućini koja označava ravninu resekcije. Pitajte kojoj kategoriji neka tvrdnja pripada, jesu li dokazi za nju mjerili otkrivanje ili liječenje te koji su pripravak i koncentracija doista ispitani. Istraživanja na kojima se temelje te razlike navedena su u zbirci istraživanja metilenskog modrila.