Metilensko modrilo s hiperbaričnim kisikom: procjena tvrdnji o kombiniranom liječenju

Na stranici jedne klinike nudi se kombinacija metilenskog modrila i HBOT-a za energiju, kognitivne funkcije ili oporavak. Ponekad se dodaje panel s crvenim svjetlom, a paket se naziva kombinacijom metilenskog modrila, crvenog svjetla i hiperbaričnog kisika. Stranica navodi mitohondrije, dopremu kisika i nekoliko radova. Cijena se obračunava po tretmanu. Pitanje koje čitatelj treba postaviti uže je od toga zvuči li svaki dio uvjerljivo. Ono glasi: je li netko ispitao upravo tu kombinaciju i izmjerio dodatnu korist u odnosu na svaki dio zasebno?

To je pitanje predmet ovog pregleda. Paket obuhvaća do četiri intervencije koje se mogu neovisno mijenjati: tlak u komori, dozu kisika, formulaciju i vrijeme primjene lijeka te izlaganje svjetlu. Dokazi za jedan dio nisu dokazi za cijeli paket, a najbolji izravni rezultat ispitivanja kombinacije upućuje na pojačano fotodinamičko uništavanje, a ne na opće poboljšanje rada mitohondrija.

Četiri intervencije pod jednim nazivom

Tlak je prvi pojam. Klinička hiperbarična oksigenoterapija, obično nazvana HBOT, znači udisanje kisika visoke koncentracije pri tlaku višem od okolnog, najčešće oko 1.9 do 3.0 apsolutnih atmosfera, uz razdoblja udisanja kisika od približno 90 do 120 minuta, uključujući stanke tijekom kojih se udiše zrak. U jednomjesnoj komori tlak se povećava kisikom; u višemjesnoj komori tlak se povećava zrakom, dok pacijent udiše kisik kroz kapuljaču ili masku. Tlak i udio kisika mijenjaju se zasebno, pa izraz blaga hiperbarična terapija bez obje brojčane vrijednosti ne određuje ni jedno ni drugo.

Doprema kisika drugi je pojam. Pri 2 atmosfere uz čisti kisik, količina kisika otopljenog u plazmi raste daleko iznad normalne, uz kisik vezan za hemoglobin. Taj otopljeni udio omogućuje prihvaćene primjene, poput plinske embolije i ugroženih presadaka, navedene na popisu indikacija društva Undersea and Hyperbaric Medical Society. On također uzrokuje toksične učinke: barotraumu uha i sinusa, plućnu toksičnost kisika, prolaznu kratkovidnost i konvulzije pri višim tlakovima kisika.

Formulacija lijeka treći je pojam. U mraku boja djeluje kao sudionik redoks ciklusa i alternativni prijenosnik elektrona: prima elektrone i tvori leukometilensko modrilo, a zatim ih prenosi dalje dok se obnavlja, kako je objašnjeno u članku o tome kako metilensko modrilo djeluje kao prijenosnik elektrona. Ovdje pripadaju pripravak, put primjene, doza u mg po kg i vrijeme primjene u odnosu na tretman u komori. Američka odobrena uputa za injekcijski pripravak obuhvaća stečenu methemoglobinemiju pri dozi od 1 mg po kg, prema informacijama za propisivanje lijeka ProvayBlue, što nije potvrđena doza za elektivne kombinirane tretmane.

Izlaganje svjetlu četvrti je pojam, prisutan samo u nekim ponudama. Crveno svjetlo pri 630 do 680 nm preklapa se s apsorpcijskim pojasom boje blizu 664 nm i može pokrenuti kemijske reakcije fotosenzibilizatora; blisko infracrveno svjetlo pri 810 nm slab je izravni aktivator boje, kako je prikazano u članku o metilenskom modrilu i terapiji crvenim svjetlom. Valna duljina, ozračenost, fluencija i razmak između primjene lijeka i izlaganja svjetlu određuju režim, prema vodiču za valnu duljinu, ozračenost i geometriju. Crveno svjetlo bez tih brojčanih vrijednosti optički je ekvivalent hiperbarične terapije bez podatka o tlaku.

Što je literatura o kombinaciji zapravo ispitivala

Nijedno kontrolirano ispitivanje na ljudima pronađeno za ovaj pregled ne pokazuje dodatnu sistemsku korist metilenskog modrila u kombinaciji s pravim HBOT-om u odnosu na oba dijela zasebno. Postojeći dokazi pripadaju trima skupinama, a svaka odgovara na drukčije pitanje.

Najizravniji eksperiment s kombinacijom proveden je in vitro. Bisland i suradnici izložili su S. aureus i P. aeruginosa, u planktonskom obliku i biofilmu, boji uz crveno filtrirano svjetlo pri 600 do 800 nm, s čistim kisikom pri 2 atmosfere ili bez njega, kako je opisano u ovoj studiji o fotodinamici i kisiku. Dodatni kisik pod tlakom povećao je uništavanje za više od jednog logaritamskog reda pri 5 J po kvadratnom cm i više od dva logaritamska reda pri 10 J po kvadratnom cm. To je stvarna dodatna korist kisika za fotodinamičku terapiju u laboratorijskoj posudi, a ne dokaz da kisik pod tlakom u kombinaciji s bojom poboljšava kognitivne funkcije ili energiju kod ljudi.

Najbliži faktorijalni eksperiment na životinjama koristio je normobaričnu hiperoksiju, a ne HBOT. Rodriguez i suradnici rasporedili su štakore s okluzijom arterije u trajanju od 60 minuta u skupine sa zrakom ili kisikom, kombinirane s nosačem ili bojom u dozi od 1 mg po kg, u ovoj studiji oporavka nakon moždanog udara. Kombinacija je poboljšala funkcionalni oporavak u odnosu na svaki dio zasebno, iako su volumeni infarkta bili slični onima uz samu boju. Budući da tlak nije bio povećan, to podupire interakciju kisika i boje, ali ne govori donosi li 2 do 3 atmosfere išta dodatno u odnosu na sam kisik.

Izvješća o ljudima svode se na prikaze slučajeva. Osoba u dobi od 52 godine s teškom stečenom methemoglobinemijom primila je kisik uz intravensku boju u dozi od 1 mg po kg, nakon čega je primijenjen HBOT pri približno 2.2 atmosfere tijekom 90 minuta, kako je opisano u ovom prikazu hitnog slučaja. Uzastopne intervencije za spašavanje ne mogu razdvojiti prirodni tijek od učinaka boje, kisika i tlaka. Kao suprotan primjer, u slučaju povezanom s dapsonom utvrđeno je da je 2.5 atmosfere tijekom 2 sata imalo slab učinak prije nego što je boja u dozi od 1.5 mg po kg brzo djelovala, kako je navedeno u ovom prikazu uzastopnog liječenja. To govori protiv zamjene boje HBOT-om, ali ne ispituje istodobnu terapiju. Često citirani radovi na miševima sa svjetlom pri 810 nm ispituju boju uz svjetlo, bez ikakve komore, a indeksirani su pod PMID 35059872 i PMID 31372913, pa ne mogu potvrditi protokol koji uključuje komoru.

Zašto više kisika uz redoks boju ne znači automatski sinergiju

Samo redoks kruženje boje troši kisik: intravenska boja u mikromolarnoj koncentraciji povećala je ukupnu potrošnju kisika u tijelu štakora za približno polovinu, pri čemu je reducirana boja prenosila elektrone izravno na kisik, u ovoj metaboličkoj studiji. Njezin učinak na reaktivne oblike kisika ovisi o supstratu: u izoliranim srčanim mitohondrijima povećava se uz supstrate kompleksa I, a smanjuje uz sukcinat (studija o supstratima). Bez svjetla postoje dvije otvorene hipoteze: dodatni kisik podupire ponovnu oksidaciju boje ondje gdje je transport narušen ili povećava oksidacijski tok koji proizlazi iz redoks kruženja boje. Ne postoji pravilo prema kojem boja postaje snažniji antioksidans s porastom tlaka.

Dodavanje crvenog svjetla mijenja mehanizam. Fotoaktivirana boja prenosi energiju ili elektrone na kisik i stvara oksidirajuće vrste, uključujući singletni kisik, zbog čega je dodatni kisik pojačao uništavanje bakterija u rezultatu iz laboratorijske posude. Ista kemija oštećuje pogrešnu metu: osvijetljena boja u izoliranim mitohondrijima jetre štakora uzrokovala je stvaranje oksidansa, iscrpljivanje glutationa, razdvajanje oksidacije i fosforilacije te smanjenu proizvodnju ATP-a, u ovoj studiji mitohondrijske fototoksičnosti. Dokazana sinergija jest fotodinamička citotoksičnost, prikladna za uništavanje mikroba, a ne za opskrbu zdravog tkiva energijom.

Sigurnost je specifična za postupak, a ne općenita za boju

Svaki pojam zahtijeva vlastitu provjeru, a kombinacija dodaje mogućnosti interakcije koje općenita stranica o sigurnosti boje ne može obuhvatiti.

Provjera prije tretmana u komori počinje opasnostima od tlaka i kisika: neliječeni pneumotoraks, opstruktivna ili bulozna bolest pluća, nemogućnost izjednačavanja tlaka u ušima, konvulzije u anamnezi, nedavna operacija prsnog koša ili oka te ugrađeni uređaji. Zaštita od požara dio je sustava. Dopis FDA-a o sigurnoj uporabi hiperbaričnih uređaja zahtijeva pridržavanje uputa proizvođača, uzemljenje, osposobljavanje osoblja, neprekidan nadzor, održavanje uređaja, isključivanje zabranjenih električnih predmeta i odgovarajuću odjeću prema NFPA 99 i ASME PVHO-1. Svjetlosni panel nikad se ne smije jednostavno unijeti u komoru bogatu kisikom; kompatibilnost mora biti dokumentirana u uputama za komoru i programu zaštite od požara.

Provjera prije primjene lijeka slijedi odobrene informacije o boji. Nedostatak G6PD-a naveden je kao kontraindikacija; boja je inhibitor monoaminooksidaze s posebno istaknutim upozorenjem na serotoninski sindrom uz serotonergičke lijekove i neke opioide. Liječnik koji propisuje lijek treba voditi svaku promjenu terapije, a potrebno je razmotriti i trudnoću te funkciju bubrega i jetre. Boja također ometa pulsnu oksimetriju, pa je za određivanje saturacije potrebna alternativna metoda kada je točnost važna. Te su razlike važne za čitatelje koji dolaze zbog niskih očitanja kisika kod bolesti pluća ili stanja praćenih umorom, poput ME/CFS-a.

Komora kojoj je FDA dopustio stavljanje na tržište ne znači da je agencija procijenila kombinaciju metilenskog modrila i HBOT-a ili bilo koji protokol za mitohondrije, kognitivne funkcije ili dugovječnost. Komore su uglavnom uređaji klase II kojima je stavljanje na tržište dopušteno putem postupka 510(k) za indikacije navedene u njihovim odobrenim informacijama. Prethodno spomenuti dopis FDA-a obavijest je o sigurnosti, a ne potvrda učinkovitosti.

Kontrolni popis dokaza o kombinaciji: izvorni alat za ovaj članak

Upotrijebite ovaj kontrolni popis pri procjeni rada ili stranice klinike. Vjerodostojan protokol navodi svaku stavku u pisanom obliku. Ako neka stavka nedostaje, tvrdnja je nedovoljno određena, a ne obećavajuća.

Sastavnice: model komore sa statusom regulatornog dopuštenja; jednomjesna ili višemjesna; točan tlak u apsolutnim atmosferama; udio kisika koji pacijent udiše; vrijeme udisanja kisika sa stankama za udisanje zraka; ukupno vrijeme u komori; broj i učestalost tretmana. Pripravak i formulacija lijeka; put primjene; doza u mg po kg; najveća kumulativna doza; razmak između primjene doze i tretmana u komori. Ako je uključeno svjetlo: valna duljina; ozračenost; fluencija; trajanje; vrijeme primjene u odnosu na boju; te nalazi li se izvor unutar ili izvan komore, uz dokumentiranu kompatibilnost s hiperbaričnim uvjetima.

Usporedne skupine: u studiji skupine moraju uključivati kombinaciju, svaki dio zasebno i, idealno, skupinu s prividnim postupkom ili standardnom skrbi, uz randomizaciju i unaprijed određen primarni ishod. Serija mjerenja prije i poslije primjene cijelog paketa ne može pripisati korist kombinaciji. Za stranicu klinike pitajte koje su od tih skupina citirani radovi doista uključivali. Navođenje ispitivanja same boje uz ispitivanja samog HBOT-a sastavljanje je kombinacije pomoću bibliografije, a ne dokaz sinergije.

Ishodi: navedite ishod, metodu mjerenja i vremensku točku. Funkcionalne ljestvice, volumeni lezija, broj mikroorganizama i rezultati procjene simptoma različite su tvrdnje s različitim mjernim instrumentima. Promjene zamjenskih pokazatelja tijekom tretmana, poput višeg očitanja na monitoru tijekom udisanja kisika, ne dokazuju trajnu korist.

Sigurnosne mjere: pisana provjera bolesti pluća, izjednačavanja tlaka u ušima, konvulzija u anamnezi, statusa G6PD-a, serotonergičkih lijekova i opioida, trudnoće te funkcije bubrega i jetre; neprekidan nadzor osposobljenog hiperbaričnog osoblja; postupci za barotraumu i toksičnost kisika; plan hitne dekompresije; mjere zaštite od požara i popis zabranjenih predmeta; bilježenje štetnih događaja; te naveden plan praćenja kisika s obzirom na to da boja ometa pulsnu oksimetriju.

Kada stranica ne može pružiti te stavke, primijenite isti postupak provjere kojim biste se koristili za provjeru protokola pronađenog na internetu. Zatražite publikaciju koja je ispitala točan paket, pročitajte koje je skupine uključivala i nemojte prihvatiti uvjerljiv mehanizam kao izmjereni ishod. Kombinacija koja zvuči smisleno i dalje može biti neispitana, a u ovom slučaju jedina ispitana interakcija pojačava upravo onu kemiju koju biste najmanje željeli usmjeriti na zdravo tkivo.