Metilensko modrilo za depresiju i anksioznost: ispitivanja, ograničenja i rizik interakcija

Metilensko modrilo primjenjuje se u psihijatrijskih pacijenata od 1890-ih, ispituje u kontroliranim ispitivanjima od 1980-ih i proučava na životinjskim modelima koji daju neuobičajeno jasne krivulje odnosa doze i odgovora. Čitatelj koji pretražuje „metilensko modrilo depresija” nailazi na sve tri vrste dokaza pomiješane zajedno, bez oznaka koje ih razdvajaju.

To je razdvajanje važno. Cjelokupni kontrolirani dokazi o učinku na raspoloženje u ljudi svode se na dva ispitivanja i jedan laboratorijski eksperiment izlaganja, a oba registrirana ispitivanja završena su prije više od desetljeća. Ovaj članak opisuje što je svako od njih pokazalo. Ne preporučuje metilensko modrilo kao terapiju za poremećaj raspoloženja.

Zašto je bojilo završilo u literaturi o raspoloženju

Metilensko modrilo bilo je prvi potpuno sintetski spoj upotrijebljen kao lijek. Monoaminooksidaza A, skraćeno MAO-A, razgrađuje serotonin, a lijekovi koji je blokiraju etablirani su antidepresivi. Ramsay, Dunford i Gillman izmjerili su učinak na pročišćenu ljudsku MAO-A i izvijestili o konstanti inhibicije od približno 27 nanomola po litri, uz reverzibilnu inhibiciju. Za MAO-B bila je potrebna više od pedeset puta veća koncentracija. Ista molekula također inhibira sintazu dušikova oksida i gvanilat-ciklazu, zbog čega pregledni rad Delporta i suradnika iz 2017. antidepresivno djelovanje razmatra kao djelovanje na više meta, a ne kao posljedicu djelovanja na jedan receptor.

To objašnjava zašto je literatura o životinjskim istraživanjima istodobno obećavajuća i neobična. U štakora metilensko modrilo izaziva ponašanje nalik učinku antidepresiva u testu prisilnog plivanja samo unutar određenog raspona doza: Eroglu i Caglayan utvrdili su učinke između 15 i 30 mg/kg, ali ne pri 60 mg/kg, uz isti oblik obrnutog slova U za anksiolitičko ponašanje. Mikroinjekcija u dorzalnu periakveduktalnu sivu tvar djelovala je pri 30 nanomola, ali ne izvan tog raspona. To je hormeza, a krivulja takvog oblika ne može se ekstrapolirati na veće doze.

Ispitivanja iz 1980-ih i placebo doza koja možda to nije bila

Naylor i suradnici proveli su dvogodišnje dvostruko slijepo križno ispitivanje na 31 pacijentu s bipolarnim poremećajem, uspoređujući 300 mg dnevno s 15 mg dnevno uz nastavak uzimanja litija. Ispitivanje je završilo sedamnaest pacijenata, a depresija je bila značajno manje izražena pri višoj dozi.

Taj ustroj sadrži problem koji vrijedi razumjeti jer se ponavlja. Petnaest miligrama dnevno odabrano je za „placebo” skupinu uz pretpostavku da ta doza nije aktivna. Autori su potom zabilježili svoje „sumnje u zasljepljivanje i nesigurnost oko toga može li se 15 mg metilenskog modrila dnevno smatrati placebom”. Metilensko modrilo boji mokraću plavozeleno, pa je svaki pacijent u križnom ispitivanju tijekom oba razdoblja uzimao bojilo s vidljivim učinkom. Ako niska doza nije bila neaktivna, ispitivanje je uspoređivalo dvije aktivne doze.

Kraće ispitivanje uspoređivalo je 15 mg dnevno s pravim placebom tijekom tri tjedna u 35 pacijenata s teškom depresivnom bolešću i utvrdilo značajno veće poboljšanje uz metilensko modrilo. Tri tjedna i trideset pet pacijenata predstavljaju stvaran, ali malen signal.

Križno ispitivanje bipolarnog poremećaja: najjači dokazi na ljudima

Najinformativnije je ispitivanje Alde i suradnika iz 2017., registrirano kao NCT00214877. Sudjelovalo je trideset sedam osoba s bipolarnim poremećajem tipa I ili II, koje su sve uzimale lamotrigin kao glavni stabilizator raspoloženja, a većina je imala blage ili umjerene rezidualne simptome. Ustroj je bio dvostruko slijepi križni: 15 mg dnevno tijekom tri mjeseca naspram 195 mg dnevno tijekom tri mjeseca, nasumičnim redoslijedom. Autori jasno navode razlog za usporedbu s niskom dozom: „Odabrali smo ovaj ustroj jer metilensko modrilo mijenja boju mokraće, pa nismo mogli upotrijebiti tradicionalni placebo.”

U analizi 27 pacijenata koji su završili ispitivanje:

• Depresija se više poboljšala pri višoj dozi, uz veličinu učinka od 0.71 na Hamiltonovoj ljestvici za procjenu depresije (95% CI 0.15 do 1.25, P = 0.034) i 0.80 na Montgomery-Asbergovoj ljestvici za procjenu depresije (95% CI 0.27 do 1.30, P = 0.020).
• Anksioznost se više poboljšala pri višoj dozi, uz veličinu učinka od 0.79 na Hamiltonovoj ljestvici za procjenu anksioznosti (95% CI 0.22 do 1.33, P = 0.028). Učinak je proizlazio iz stavki koje procjenjuju psihičku anksioznost; somatska anksioznost dosegla je statističku značajnost samo u analizi prema namjeri liječenja.
• Manični simptomi ostali su slabo izraženi i stabilni, bez prelaska u hipomaniju ili maniju.
• Kognitivne sposobnosti nisu se promijenile ni na jednom od šest zadataka, uključujući verbalno učenje, izvršne funkcije i prisjećanje.

Deset od 37 sudionika odustalo je: jedan zbog plave mokraće, jedan zbog povećanja anksioznosti i jedan nakon kliničkog pogoršanja. Nuspojave su bile prolazne i blage, uglavnom pečenje u mokraćnim putovima, proljev, mučnina i glavobolja. Između 20 i 27 sudionika tijekom cijelog ispitivanja uzimalo je antidepresiv ili antipsihotik, a u ispitivanju nije zabilježena serotoninska toksičnost.

Ispitivana populacija nije imala tešku depresiju. Početni rezultati bili su 12.7 na Montgomery-Asbergovoj ljestvici, čiji je maksimum 60, i 7.6 na Hamiltonovoj ljestvici sa 17 stavki: riječ je o rezidualnim simptomima u stabiliziranih pacijenata, a ne o velikom depresivnom poremećaju. Neovisan sustavni pregled liječenja anksioznosti kod bipolarnog poremećaja u remisiji iz 2021. ubraja ovo ispitivanje u samo dvije farmakološke studije s pozitivnim rezultatom za anksioznost među deset razmotrenih randomiziranih ispitivanja te napominje da su visok udio odustajanja i primjetne nuspojave mogli narušiti zasljepljivanje.

Jedini kontrolirani eksperiment o anksioznosti na ljudima

Prvi kontrolirani eksperiment o metilenskom modrilu i anksioznosti na ljudima nije bio terapijsko ispitivanje, nego eksperiment konsolidacije pamćenja. Telch i suradnici uključili su odrasle osobe s izraženim klaustrofobičnim strahom, od kojih je svaka prošla šest petominutnih izlaganja u zatvorenoj komori. Neposredno nakon toga, i tek nakon toga, primili su 260 mg metilenskog modrila ili placebo, u dvostruko slijepom postupku. Ponovnim testiranjem mjesec dana poslije u drugoj komori mjerilo se je li se strah vratio.

Rezultat je podijelio skupinu. Sudionici koji su seansu izlaganja završili s malo straha znatno su bolje zadržali to poboljšanje uz metilensko modrilo, dok su oni koji su je završili još uvijek uplašeni prošli lošije nego uz placebo. Čini se da lijek pojačava ono što je naučeno, pa je seansa koja je učvrstila strah proizvela još više straha. Kontekstualno pamćenje poboljšalo se neovisno o tome, što potvrđuje da je lijek dospio u mozak. Ista doza u istom protokolu proizvela je suprotne ishode ovisno o jednoj varijabli, što je tema članka o tome zašto kvaliteta seanse izlaganja određuje ovaj rezultat.

Ispitivanje PTSP-a i neovisna ocjena

Veće naknadno istraživanje bilo je randomizirano ispitivanje Zoellner i suradnika kod kroničnog PTSP-a, registrirano kao NCT01188694. Četrdeset dva pacijenta prošla su pet svakodnevnih seansi izlaganja u imaginaciji nakon kojih su primala 260 mg metilenskog modrila, isti raspored nakon kojeg su primala placebo ili su bila na listi čekanja nakon koje su primila standardnu terapiju produljenim izlaganjem.

Na primarnom ishodu, Ljestvici simptoma PTSP-a koju je ocjenjivao neovisni procjenjivač, metilensko modrilo nije se razlikovalo od placeba. Objavljeni rezultati u registru pokazuju rezultate nakon liječenja od 17.10 uz metilensko modrilo naspram 14.67 uz placebo, pri čemu su se obje skupine poboljšale s početne vrijednosti od oko 32. Razlika je išla u korist placeba.

Dva sekundarna nalaza išla su u suprotnom smjeru. Više pacijenata koji su primali metilensko modrilo ocijenjeno je kao pacijenti s odgovorom na liječenje, uz broj potreban za liječenje od 7.5, a kvaliteta života poboljšala se uz veličinu učinka od 0.58. Korist je ovisila o kapacitetu radnog pamćenja, a ne o promjenama uvjerenja povezanih s traumom.

Sustavni pregled farmakološke modulacije pamćenja u psihoterapiji usmjerenoj na traumu iz 2023. potom je svrstao metilensko modrilo među sredstva koja nisu pokazala značajan učinak na smanjenje simptoma PTSP-a. To je trenutačna neovisna ocjena: učinak nije opovrgnut, nije utvrđen i nije dovoljno potkrijepljen za primjenu izvan istraživačkog protokola.

Što razlikuje ispitivane populacije

Posljednji stupac čitajte u odnosu na drugi, a ne u odnosu na sažetak.

Ni u jednom od ovih ispitivanja metilensko modrilo nije ispitano kao samostalna terapija za veliki depresivni poremećaj, a ClinicalTrials.gov ne navodi novije intervencijsko istraživanje depresivnog ili anksioznog poremećaja od dvaju prethodno navedenih, registriranih 2003. i 2009. Svatko tko metilensko modrilo opisuje kao dokazani antidepresiv zapravo opisuje hipotezu s uvjerljivim mehanizmom i jednim malim pozitivnim ispitivanjem koje je podupire. Ni u jednom ispitivanju nije zabilježen prelazak u maniju.

Rizik interakcija razlog je za oprez

Metilensko modrilo inhibira MAO-A. To ga čini zanimljivim za raspoloženje, ali i opasnim u kombinaciji s drugim serotonergičkim lijekovima, uključujući većinu antidepresiva. Inhibitor MAO dodan inhibitoru ponovne pohrane povećava serotonergičku aktivnost dvama različitim putovima, a ta kombinacija može izazvati serotoninsku toksičnost, koja je ponekad smrtonosna.

Intravenski pripravak nosi istaknuto upozorenje u okviru o tome. FDA je na interakciju upozorio 2011., a poslije je naglasak suzio na intravensku primjenu i određene antidepresive. Metilensko modrilo također je sastojak nekih pripravaka za ublažavanje boli u mokraćnim putovima, što je dovelo do barem jednog slučaja nakon oralne primjene u pacijenta koji je uzimao nekoliko serotonergičkih lijekova. Vodič za interakcije lijekova razrađuje rizik prema skupini lijekova i putu primjene.

Nijedno ispitivanje raspoloženja ne proturječi toj zabrinutosti, ali je nijedno ni ne razrješava. Oba su provedena na pacijentima koji su uglavnom uzimali dodatne psihijatrijske lijekove i ni u jednom nije zabilježena serotoninska toksičnost. To je ohrabrujuće u okviru malih, nadziranih ispitivanja s kriterijima isključivanja, ali ne predstavlja sigurnosnu marginu za samoinicijativno kombiniranje. Serotoninska toksičnost očituje se uznemirenošću ili zbunjenošću, vrućicom ili obilnim znojenjem, ubrzanim srčanim ritmom, tremorom, ukočenošću mišića i nevoljnim trzajima te nije stanje koje treba procjenjivati kod kuće.

Kakve veze s time ima stupanj kvalitete proizvoda

Dvije bočice s istom oznakom mogu se razlikovati po tome što još sadrže. Kupac može provjeriti sukladnost s monografijom USP, a proizvod koji nije sukladan vjerojatno je materijal tekstilne kvalitete, koji može sadržavati organske nečistoće poput Azure B i Azure C, ostatna otapala i teške metale u količinama koje farmaceutska specifikacija ograničava.

Većina prodavatelja koji koriste izraz „ispitano od neovisne treće strane” ispituje samo teške metale, a zatim taj jedan skup analiza predstavlja kao da zadovoljava punu specifikaciju. Blupreme ispituje cjelokupnu specifikaciju USP: identitet, čistoću, organske nečistoće, ostatna otapala, elementarne nečistoće, ostatak nakon žarenja, mikrobiološke granice i bakterijske endotoksine te objavljuje certifikat analize za svaku seriju. Pravilno čitanje certifikata znači provjeravanje broja serije, laboratorija, metoda i graničnih vrijednosti umjesto traženja oznake da je proizvod prošao ispitivanje.

Iskren zaključak

Ispitivanje bipolarnog poremećaja pruža najjače dokaze na ljudima i pokazuje umjeren učinak dodatne terapije na rezidualne simptome u stabiliziranoj populaciji s blagim simptomima. Ispitivanje teške depresije trajalo je tri tjedna i uključivalo trideset pet pacijenata. Eksperiment s klaustrofobijom pokazuje stvaran učinak na konsolidaciju pamćenja koji može djelovati u oba smjera. Ispitivanje PTSP-a nije ponovilo učinak na primarnom ishodu. Otad ništa nije ispitano.

Tako izgleda obećavajući mehanizam prije nego što postane terapija, ali i situacija u kojoj se spoj prodaje na temelju uvjerljivosti njegova mehanizma umjesto rezultata. Ako uzimate propisani antidepresiv, inhibitor MAO, opioid ili bilo koji drugi serotonergički lijek, taj popis treba biti na početku razgovora, prije bilo kakvog pitanja o dozi. Cjelovita istraživačka biblioteka donosi popis ispitivanja i eksperimentalnih istraživanja na kojima se temelje ove tvrdnje. Počnite s pregledom nuspojava i kontraindikacija i pregledom onoga što podupiru istraživanja na ljudima, a pročitajte i dokaze posebno za bipolarni poremećaj ako je to vaša dijagnoza. Nemojte prestati uzimati propisani lijek kako biste napravili mjesta za eksperimentalni.