मेथिलीन ब्लू और शल्यक्रिया के बाद संज्ञान: मानव परीक्षण और पशु मॉडल में क्रियाविधियाँ

बड़ी शल्यक्रिया के बाद कुछ वृद्ध वयस्क पहले जितनी स्पष्टता से सोच नहीं पाते। परिवार इसे महसूस करते हैं। चिकित्सक इसे मापते हैं। सवाल यह है कि क्या एनेस्थीसिया के आसपास के समय में दिया गया मेथिलीन ब्लू मस्तिष्क की रक्षा करता है। दो तरह के प्रमाण इस सवाल पर प्रकाश डालते हैं, और वे इसके अलग-अलग हिस्सों का उत्तर देते हैं। शल्यक्रिया के आसपास की अवधि में किया गया एक मानव परीक्षण बताता है कि रोगियों के साथ क्या हुआ। वृद्ध चूहों का एक मॉडल यह प्रस्तावित करता है कि न्यूरॉन्स के भीतर सुरक्षा कैसे काम कर सकती है। इनमें से कोई भी दूसरे की जगह नहीं ले सकता।

पहला कदम उन दो परिणामों को अलग करना है जिन्हें अक्सर एक ही मान लिया जाता है।

डिलीरियम और मापी गई संज्ञानात्मक गिरावट अलग अवधारणाएँ हैं

शल्यक्रिया के बाद होने वाला डिलीरियम ध्यान और आसपास की स्थिति के बोध में अचानक उत्पन्न होने वाला, उतार-चढ़ाव वाला विकार है। रोगी एक घंटे स्पष्ट सोच रहा होता है और अगले घंटे भ्रमित होता है। अस्पताल 3D-CAM जैसे रोगी के पास किए जाने वाले आकलन साधनों से इसका पता लगाते हैं, आम तौर पर दिन में एक से अधिक बार, क्योंकि केवल एक बार की जाँच इसे पकड़ नहीं सकती।

शल्यक्रिया के बाद संज्ञानात्मक कार्यक्षमता में गड़बड़ी इससे अलग है। यह औपचारिक परीक्षणों में रोगी के शल्यक्रिया से पहले के अपने आधारभूत स्तर की तुलना में मापी गई गिरावट है, जिसमें स्मृति, ध्यान और कार्यकारी क्षमताएँ शामिल होती हैं। परीक्षण कई दिन या सप्ताह बाद होता है। रोगी को इनमें से एक समस्या हो सकती है, जबकि दूसरी न हो।

यह अंतर महत्वपूर्ण है, क्योंकि दोनों परिणामों को अलग साधनों से, अलग समय पर और अलग मूल्यांकनकर्ताओं द्वारा मापा जाता है। जब कोई परीक्षण दोनों की जानकारी देता है, तो उन्हें दो अलग दावों के रूप में पढ़ें। परीक्षण-संबंधी साहित्य को इस अनुशासित तरीके से पढ़ने की पृष्ठभूमि मेथिलीन ब्लू पर शोध कैसे पढ़ें में दी गई है।

मानव परीक्षण में क्या किया गया

मुख्य मानव प्रमाण Huashan Hospital में किए गए एक ओपन-लेबल यादृच्छिक परीक्षण से आता है, जो 2021 में Journal of Clinical Anesthesia में प्रकाशित हुआ था। इसमें 60 से 80 वर्ष की आयु के 248 रोगी शामिल थे, जिनकी नियोजित बड़ी गैर-हृदय शल्यक्रिया होनी थी। न्यूरोसर्जरी इसमें शामिल नहीं थी; वक्ष, अस्थि, मूत्ररोग और पेट की बड़ी शल्यक्रियाएँ शामिल थीं। आधे रोगियों को मेथिलीन ब्लू 2 mg/kg अंतःशिरा दिया गया, जिसे तनु करके 50 mL बनाया गया और एनेस्थीसिया शुरू किए जाने के तुरंत बाद 60 मिनट के भीतर इन्फ्यूजन के रूप में दिया गया। आधे रोगियों को उसी समय-सारणी पर 50 mL सलाइन दिया गया।

डिलीरियम प्राथमिक मूल्यांकन परिणाम था। मूल्यांकनकर्ताओं ने शल्यक्रिया के बाद दिन 1 से 5 तक या अस्पताल से छुट्टी मिलने तक, दिन में दो बार कम-से-कम छह घंटे के अंतर से 3D-CAM के माध्यम से जाँच की। जिन जाँचों में डिलीरियम के संकेत मिले, उनका स्वरूप Memorial Delirium Assessment Scale से निर्धारित किया गया। रिकवरी कक्ष में भ्रम को अलग से एनेस्थीसिया से जागते समय होने वाले डिलीरियम के रूप में दर्ज किया गया। संज्ञान द्वितीयक मूल्यांकन परिणाम था: शल्यक्रिया से एक दिन पहले और फिर शल्यक्रिया के बाद लगभग दिन 7 पर औपचारिक परीक्षणों का एक समूह किया गया। कम-से-कम दो परीक्षणों में एक मानक विचलन से अधिक की गिरावट को संज्ञानात्मक गिरावट माना गया। यह शुरुआती गिरावट है, जिसे अब आम तौर पर विलंबित न्यूरोकॉग्निटिव रिकवरी कहा जाता है। तीन महीने पर शोधकर्ताओं ने टेलीफोन पर TICS-m नामक एक स्क्रीनिंग परीक्षण किया, लेकिन तुलना के लिए शल्यक्रिया से पहले का कोई TICS-m आधारभूत माप उपलब्ध नहीं था।

शुरुआती परिणाम मेथिलीन ब्लू के पक्ष में थे। मेथिलीन ब्लू पाने वाले 124 रोगियों में से 9 (7.3 प्रतिशत) को डिलीरियम हुआ, जबकि नियंत्रण समूह के 124 में से 30 (24.2 प्रतिशत) को हुआ। समायोजित ऑड्स अनुपात 0.24 था, जिसका 95 प्रतिशत विश्वास अंतराल 0.11 से 0.53 था। शुरुआती संज्ञानात्मक गिरावट 124 में से 20 (16.1 प्रतिशत) में हुई, जबकि नियंत्रण समूह के 122 में से 49 (40.2 प्रतिशत) में हुई। रिकवरी कक्ष में एनेस्थीसिया से जागते समय होने वाला डिलीरियम दोनों समूहों में समान था, लगभग 18 बनाम 23 प्रतिशत। तीन महीने पर टेलीफोन परीक्षण के स्कोर लगभग एक जैसे थे (मध्यिकाएँ 34.5 और 34.0), और सांख्यिकीय रूप से कोई अंतर नहीं था।

इन संख्याओं के साथ उनकी सीमाएँ भी समझना आवश्यक है। परीक्षण स्पष्ट रूप से ओपन-लेबल था। एनेस्थीसिया विशेषज्ञ जानते थे कि किसे कौन-सा उपचार मिला है, और मेथिलीन ब्लू तीन से पाँच दिनों तक मूत्र को नीला-हरा कर देता है, जिससे रोगियों और मूल्यांकनकर्ताओं को समूह का पता चल सकता है। परीक्षण एक ही केंद्र पर किया गया था। उचित आधारभूत परीक्षण के साथ संज्ञान का अनुवर्ती मूल्यांकन लगभग एक सप्ताह तक चला; तीन महीने पर टेलीफोन स्क्रीनिंग आधारभूत स्तर से बदलाव नहीं दिखा सकती, क्योंकि कोई आधारभूत टेलीफोन स्कोर उपलब्ध ही नहीं था। तालिकाओं में दर्ज मतली, उल्टी और चक्कर जैसी घटनाएँ दोनों समूहों में समान थीं, और किसी रोगी में सेरोटोनिन सिंड्रोम या चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण हीमोलिटिक एनीमिया की सूचना नहीं मिली। मेथिलीन ब्लू समूह में बुखार अधिक आम था (124 में से 16 बनाम 124 में से 3)। असामान्य यकृत कार्य दोनों समूहों में दिखा और इसका संबंध यकृत का हिस्सा हटाने वाली शल्यक्रिया के मामलों से था।

वृद्ध चूहों का मॉडल क्या जोड़ता है

18 महीने के चूहों में किया गया एक अलग अध्ययन चिकित्सकीय परिणाम का नहीं, बल्कि क्रियाविधि का सवाल पूछता है। पैंतालीस नर C57BL/6J चूहों को पंद्रह-पंद्रह के तीन समूहों में बाँटा गया: केवल ऑक्सीजन, दो घंटे तक 3 प्रतिशत सेवोफ्लुरेन, या उतनी ही सेवोफ्लुरेन दिए जाने से दो घंटे पहले मेथिलीन ब्लू का एक 5 mg/kg अंतःपेरिटोनियल इंजेक्शन। सीखने और स्मृति की जाँच Morris water maze से की गई, और हिप्पोकैम्पस के ऊतक में माइटोकॉन्ड्रिया का आकार तथा माइटोकॉन्ड्रिया के विखंडन को नियंत्रित करने वाले प्रोटीन जाँचे गए।

सेवोफ्लुरेन ने प्रोटीएज़ SENP3 बढ़ाया, विखंडन नियंत्रक Drp1 से एक छोटा संशोधक प्रोटीन (SUMO2/3) हटाया, माइटोकॉन्ड्रिया को खंडित किया और भूलभुलैया परीक्षण में प्रदर्शन खराब किया। पहले से मेथिलीन ब्लू देने पर इस श्रृंखला की हर कड़ी उलट गई: Drp1 का deSUMOylation कम हुआ, विखंडन कम हुआ और स्मृति स्कोर बेहतर हुए। लेखक Drp1 की SUMOylation स्थिति को एक ऐसे स्विच के रूप में प्रस्तुत करते हैं जो एनेस्थेटिक संपर्क को माइटोकॉन्ड्रिया और संज्ञान को होने वाली हानि से जोड़ता है।

यह एक ठोस, परीक्षण योग्य मार्ग है, और इससे मानव परीक्षण का संकेत जैविक दृष्टि से कम आश्चर्यजनक लगता है। लेकिन ध्यान दें कि यह मॉडल किन बातों का प्रतिनिधित्व नहीं करता। ये वृद्ध, लेकिन अन्यथा स्वस्थ चूहे थे, जिन्हें केवल एनेस्थीसिया दिया गया था; न कोई शल्यक्रिया हुई और न कोई सहवर्ती बीमारी थी। दवा संपर्क से दो घंटे पहले पेट में इंजेक्ट की गई थी। यह पहले से उपचार देने का डिज़ाइन, मानव परीक्षण में एनेस्थीसिया शुरू करने के बाद दिए गए इन्फ्यूजन से अलग था। चूहे के हिप्पोकैम्पस के ऊतक में मिला प्रमाण यह स्थापित नहीं करता कि यही मार्ग मानव परिणाम की व्याख्या करता है।

दोनों अध्ययनों की साथ-साथ तुलना

एक दूसरा, बड़ा प्रोटोकॉल यह और स्पष्ट करता है कि यह क्षेत्र किस दिशा में बढ़ रहा है। पंजीकृत अग्न्याशय शल्यक्रिया परीक्षण NCT04529265 में 55 से 80 वर्ष की आयु के 314 रोगियों, प्रतिभागियों और परिणाम मूल्यांकनकर्ताओं दोनों से उपचार आवंटन छिपाने, तथा शल्यक्रिया के दौरान कुल 3 mg/kg की दो खुराकों की योजना थी। अस्पताल में रहने के दौरान डिलीरियम प्राथमिक मूल्यांकन परिणाम था, जबकि दिन-7 का संज्ञान, सूजन के मार्कर और कैंसर-संबंधी लंबी अवधि का अनुवर्ती मूल्यांकन द्वितीयक परिणाम थे। रजिस्ट्री रिकॉर्ड में परीक्षण का समापन दिसंबर 2024 में दिखता है, और इसके परिणाम तब से 2026 में Journal of Clinical Anesthesia में प्रकाशित हो चुके हैं। ओपन-लेबल निष्कर्ष को स्थापित दावा मानने से पहले, इस ब्लाइंड पुनरावृत्ति अध्ययन पर ध्यान देना चाहिए।

ऑपरेशन कक्ष की सुरक्षा घर पर लागू नहीं होती

ऊपर दिए गए सभी संज्ञानात्मक परिणाम शल्यक्रिया के दौरान निगरानी में अंतःशिरा उपयोग से आए हैं। उस परिवेश में एनेस्थीसिया विशेषज्ञ, निगरानी उपकरण, पुनर्जीवन के लिए दवाएँ और परस्पर क्रिया करने वाली दवाओं की जाँच शामिल होती है। इनमें से कोई भी बात घर पर मुँह से लेने के उपयोग पर लागू नहीं होती।

दो विशिष्ट सावधानियाँ हैं। मेथिलीन ब्लू मोनोअमीन ऑक्सिडेज़ को रोकता है, इसलिए इसे सेरोटोनिन-संबंधी एंटीडिप्रेसेंट दवाओं के साथ मिलाने से सेरोटोनिन सिंड्रोम उत्पन्न हो सकता है। इंजेक्शन के लिए दवा लिखने की जानकारी में इस जोखिम की बॉक्सयुक्त चेतावनी दी गई है; परस्पर क्रिया करने वाली दवाओं का विवरण मेथिलीन ब्लू की दवा अंतःक्रियाएँ में है। G6PD की कमी वाले रोगियों में हीमोलाइसिस का जोखिम होता है। मूत्र और त्वचा का नीला रंग अपने आप में हानिरहित है, लेकिन इसी कारण भविष्य के परीक्षणों को ब्लाइंडिंग के लिए ओपन-लेबल अध्ययन से अधिक प्रयास करने होंगे। संभालने और प्राप्त करने के सामान्य सुरक्षा सिद्धांत मेथिलीन ब्लू की सुरक्षा के मूल सिद्धांत में संक्षेप में दिए गए हैं।

निष्कर्ष

वृद्ध शल्यक्रिया रोगियों में एक ओपन-लेबल परीक्षण ने शल्यक्रिया के दौरान दी गई एक IV खुराक के बाद डिलीरियम और शुरुआती मापी गई संज्ञानात्मक गिरावट काफी कम होने की सूचना दी है। तीन महीने पर संज्ञान में कोई अंतर नहीं था, और इसके अपने लेखकों ने ब्लाइंडिंग की कमजोरियाँ बताई हैं। वृद्ध चूहों का एनेस्थीसिया मॉडल माइटोकॉन्ड्रिया से जुड़ी एक सुसंगत व्याख्या देता है कि ऐसी सुरक्षा कैसे हो सकती है। इन्हें दो अलग कथनों के रूप में देखें: एक चिकित्सकीय संकेत, जिसकी ब्लाइंड पुनरावृत्ति की प्रतीक्षा है, और एक क्रियाविधि, जिसकी मनुष्यों में पुष्टि की प्रतीक्षा है। बढ़ती उम्र में स्मृति के परिणामों पर व्यापक नज़र रखने वाले पाठक बढ़ती उम्र में मेथिलीन ब्लू और स्मृति भी पढ़ सकते हैं।