दैनिक और दीर्घकालिक मेथिलीन ब्लू: साक्ष्य और सीमाएँ

अनुसंधान स्वस्थ वयस्कों के लिए दैनिक मेथिलीन ब्लू की कोई सामान्य उपयोग-विधि स्थापित नहीं करता। मनुष्यों में बार-बार एक्सपोज़र का अध्ययन किया गया है, जिसमें छह महीने का एक छोटा मनोरोग परीक्षण भी शामिल है। इससे लंबे परीक्षण एक संबंधित लेकिन रासायनिक रूप से अलग फॉर्मुलेशन के लिए भी मौजूद हैं। इनमें से कोई भी श्रेणी यह स्थापित नहीं करती कि किसी अनिर्दिष्ट खुदरा सॉल्यूशन का अनिश्चितकालीन उपयोग सुरक्षित या लाभकारी है।

उपयोगी प्रश्न “क्या किसी ने इसका लंबे समय तक अध्ययन किया है?” से अधिक विशिष्ट है। प्रश्न यह है: कौन-सा पदार्थ, किस मार्ग से, किसे, कितने समय तक दिया गया, और किन परिणामों को मापा गया?

एक्सपोज़र और अनुवर्ती अवधि को अलग-अलग पढ़ें

एक्सपोज़र अवधि बताती है कि उपचार कब दिया गया। अनुवर्ती अवधि बताती है कि शोधकर्ताओं ने उसके बाद प्रतिभागियों की जाँच कब की। पाँच उपचार दिनों के बाद तीन महीने का अनुवर्ती यह नहीं दर्शाता कि तीन महीने तक खुराक दी गई। इसी तरह, जब चूहे 30 months के होते हैं तब समाप्त होने वाला अध्ययन आवश्यक रूप से 30 months के उपचार को नहीं दर्शाता।

कवर इस अंतर को योजनाबद्ध रूप से दिखाता है। उसके बिंदु केवल व्याख्यात्मक हैं, मापे गए अध्ययन-डेटा नहीं। नीचे दिया चार्ट चयनित अध्ययनों की वास्तविक अवधियाँ दिखाता है। “अलग अनुवर्ती अवधि की सूचना नहीं दी गई” का अर्थ है कि उद्धृत रिपोर्ट उपचार-मुक्त अतिरिक्त अवलोकन अवधि स्थापित नहीं करती; इसका अर्थ यह नहीं है कि बाद के हर संभावित परिणाम का आकलन किया गया और वह सामान्य पाया गया।

अध्ययन-अवधि चार्ट

अध्ययन और मॉडल	फॉर्मुलेशन और मार्ग	एक्सपोज़र अवधि	अवलोकन या अनुवर्ती	मुख्य मापा गया प्रश्न
रोड्रिगेज़ और सहकर्मी: स्वस्थ वयस्कों की मस्तिष्क इमेजिंग	USP मेथिलीन ब्लू, मेथिलथायोनिनियम क्लोराइड; मौखिक	एक बार प्रशासन	बेसलाइन और 60 minutes बाद शुरू होने वाला दोबारा MRI	मस्तिष्क के रक्त-प्रवाह और नेटवर्क में तात्कालिक परिवर्तन, दीर्घकालिक सुरक्षा नहीं
इबारा-एस्ट्राडा और सहकर्मी: सेप्टिक शॉक वाले 91 रोगी	सलाइन में मेथिलीन ब्लू; अंतःशिरा इन्फ्यूज़न	तीन दैनिक इन्फ्यूज़न, प्रत्येक छह घंटे तक	day 28 तक नैदानिक परिणामों का आकलन	वैसोप्रेसर उपयोग, अस्पताल संबंधी परिणाम, मृत्यु-दर और प्रतिकूल प्रभाव
ज़ोएल्नर और सहकर्मी: PTSD वाले 42 प्रतिभागी	मेथिलीन ब्लू; मौखिक, मनोचिकित्सा के साथ	पाँच दैनिक काल्पनिक-एक्सपोज़र सत्रों के बाद प्रशासन	तीन महीने के अनुवर्ती तक आकलन	संक्षिप्त संयुक्त हस्तक्षेप के बाद लक्षण और कार्यक्षमता
गुरीव और सहकर्मी: C57BL/6 चूहे	दो रिपोर्ट किए गए दैनिक एक्सपोज़र स्तरों पर MB; विधियों में देने का मार्ग स्पष्ट रूप से निर्दिष्ट नहीं	चार सप्ताह	साप्ताहिक मल नमूना; अंतिम पाँच दिनों के दौरान भूलभुलैया परीक्षण; अलग रिकवरी अनुवर्ती की सूचना नहीं	माइक्रोबायोम संरचना और भूलभुलैया प्रदर्शन
जेना और चैनी: मादा Wistar चूहे	पीने के पानी में मेथिलीन ब्लू; मौखिक	30 days	अंतिम रक्त, यकृत और गुर्दे के नमूने	चयनित ऑक्सीडेटिव-स्ट्रेस और सीरम माप; प्रति समूह पाँच जानवर
आल्डा और सहकर्मी: बाइपोलर डिसऑर्डर वाले 37 प्रतिभागी	मेथिलीन ब्लू कैप्सूल; मौखिक; अधिक बनाम कम सक्रिय खुराक	26-week क्रॉसओवर: दो 12-week उपचार अवधियाँ, साथ में टाइट्रेशन और क्रॉसओवर सप्ताह	उपचार के दौरान नियमित विज़िट; बेसलाइन तथा सप्ताह 13 और 26 में संज्ञानात्मक आकलन	मौजूदा उपचार के साथ शेष मनोदशा लक्षण, संज्ञान और सहनीयता
पौडेल और सहकर्मी: चूहों में कंकाल की उम्र बढ़ना	वृद्ध मादा C57BL/6J चूहों के पीने के पानी में MB; नर और मादा UM-HET3 चूहों के आहार में MB	वृद्ध मादाओं में छह या 12 months; UM-HET3 चूहों में 15 months, उम्र सात से 22 months तक	निर्धारित अंतिम बिंदुओं पर हड्डी के माप; अलग उपचार-मुक्त अनुवर्ती नहीं	उम्र से संबंधित हड्डी की संरचना, व्यापक मानव सुरक्षा आकलन नहीं
गॉतिए और सहकर्मी: Alzheimer’s disease वाले 891 रोगी	ल्यूको-मेथिलथायोनिनियम बिस(हाइड्रोमेथेनसल्फोनेट), LMTM; मौखिक	15-month यादृच्छिक उपचार अवधि	परीक्षण के दौरान नैदानिक और सुरक्षा आकलन	संज्ञान, दैनिक कार्यक्षमता और प्रतिकूल घटनाएँ; कम-खुराक LMTM नियंत्रण
ऑयरबाख और सहकर्मी: F344/N चूहे और B6C3F1 चूहे	मिथाइलसेलुलोज़ में मेथिलीन ब्लू ट्राइहाइड्रेट; मौखिक गैवेज	दो वर्ष, प्रति सप्ताह पाँच दिन	अध्ययन समाप्ति तक जीवित रहने की निगरानी और ऊतक रोगविज्ञान	दीर्घकालिक विषाक्तता और कैंसरकारी क्षमता

इन पंक्तियों को परस्पर विनिमेय खुराक-सिफारिशें नहीं माना जा सकता। मौखिक गैवेज सामग्री को सीधे पेट में पहुँचाता है; पीने का पानी और आहार सेवन के अलग-अलग पैटर्न की अनुमति देते हैं। अंतःशिरा इन्फ्यूज़न आंत्र अवशोषण को बायपास करता है। एक्सपोज़र की अवधि इन अंतरों को समाप्त नहीं कर सकती।

मनुष्यों में बार-बार उपयोग से हमें क्या पता चलता है

बाइपोलर परीक्षण एकल ब्रेन स्कैन की तुलना में बार-बार मौखिक मेथिलीन ब्लू उपयोग के बारे में अधिक प्रासंगिक जानकारी देता है। हालांकि, उसके 37 प्रतिभागियों में से केवल 27 ने परीक्षण पूरा किया। प्रतिभागियों को बाइपोलर डिसऑर्डर था, वे पहले से लैमोट्रिज़ीन ले रहे थे, और उपचार के दौरान उनकी निगरानी की गई। तुलना में निष्क्रिय प्लेसीबो के बजाय मेथिलीन ब्लू की कम खुराक इस्तेमाल की गई। यह डिज़ाइन स्वस्थ लोगों में लगातार उपयोग की सुरक्षा स्थापित नहीं कर सकता और न ही असामान्य हानियों को विश्वसनीय रूप से बाहर कर सकता है।

Alzheimer परीक्षण में एक अतिरिक्त अंतर समझना आवश्यक है। LMTM अलग काउंटरआयनों वाला स्थिर किया गया रिड्यूस्ड मेथिलथायोनिनियम फॉर्मुलेशन है, साधारण मेथिलीन ब्लू क्लोराइड सॉल्यूशन नहीं। इसकी 15-month अवधि को किसी उपभोक्ता मेथिलीन ब्लू उत्पाद के 15 months के परीक्षण के रूप में प्रस्तुत नहीं किया जाना चाहिए। पहले से निर्दिष्ट प्राथमिक विश्लेषण में कम-खुराक नियंत्रण की तुलना में अधिक खुराकों पर लाभ नहीं दिखा। जठरांत्र और मूत्र संबंधी प्रतिकूल घटनाएँ तथा हीमोग्लोबिन में कमी रिपोर्ट की गई। लंबे अवलोकन ने सुरक्षा संबंधी जानकारी उत्पन्न की; उसने जोखिम की अनुपस्थिति स्थापित नहीं की।

पशु अध्ययन क्या जोड़ते हैं

पशु अध्ययन उन ऊतकों और बार-बार होने वाले एक्सपोज़र की जाँच कर सकते हैं जिनका मनुष्यों में अध्ययन करना कठिन होगा। वे यह भी दिखाते हैं कि किसी एक माप पर अनुकूल परिणाम पर्याप्त क्यों नहीं होता।

30-day चूहा प्रयोग में यकृत लिपिड पेरॉक्सिडेशन बढ़ा, जबकि गुर्दे का माप घटा। कई एंटीऑक्सीडेंट मापों में बदलाव नहीं हुआ। पूरे अध्ययन को “एंटीऑक्सीडेंट सुरक्षा” कहना अंग-विशिष्ट इस अंतर को छिपा देगा। चार सप्ताह के चूहा प्रयोग में अधिक एक्सपोज़र ने माइक्रोबायोम में बड़े बदलाव उत्पन्न किए। अध्ययन ने यह स्थापित नहीं किया कि उपयोग रोकने के बाद वे बदलाव बने रहे या नहीं।

लंबी एक्सपोज़र अवधि से इच्छित लाभ अपने-आप नहीं मिला। कंकाल-उम्र बढ़ने वाले प्रयोगों ने उम्र से जुड़ी हड्डी की क्षति को नहीं रोका। दीर्घायु संबंधी दावों के लिए उनकी प्रासंगिकता अंतिम बिंदु पर निर्भर करती है: हड्डी की आकृति, जीवित रहना और मानव जीवनकाल अलग-अलग प्रश्न हैं।

National Toxicology Program के दीर्घकालिक अध्ययन ने लिंग और प्रजाति के अनुसार अलग-अलग साक्ष्य स्तरों के साथ कैंसरकारी गतिविधि की पहचान की। संबंधित दो-वर्षीय शोधपत्र ने कुछ एक्सपोज़्ड समूहों में एनीमिया की भी रिपोर्ट की। ये निष्कर्ष किसी मानव खुदरा उपयोग-विधि के लिए कैंसर का संख्यात्मक जोखिम नहीं बताते। लेकिन वे दो वर्षों की पशु-खुराक को बिना जटिलता वाला आश्वासन मानने का आधार नहीं देते। कैंसरकारी क्षमता के साक्ष्य की व्याख्या इन निष्कर्षों की अलग से समीक्षा करती है।

लत, वापसी लक्षण, सहनशीलता और चक्रीय उपयोग

ये शब्द अलग-अलग प्रश्नों का वर्णन करते हैं।

लत में नियंत्रण में कमी और हानि के बावजूद उपयोग जारी रखना शामिल है। ऊपर दिए गए अध्ययन मेथिलीन ब्लू से जुड़ा कोई लत सिंड्रोम स्थापित नहीं करते। वे लंबे समय तक बिना निगरानी उपयोग करने वालों में निर्भरता की संभावना की अनुपस्थिति सिद्ध करने के लिए भी डिज़ाइन नहीं किए गए थे।
वापसी लक्षण का अर्थ किसी पदार्थ को कम करने या बंद करने के बाद पुनरुत्पाद्य सिंड्रोम है। मुझे कोई नियंत्रित साक्ष्य नहीं मिला जो मेथिलीन ब्लू के विशिष्ट वापसी सिंड्रोम को परिभाषित करता हो। बंद करने के बाद थकान, चिंता या खराब एकाग्रता ऐसी रिपोर्ट है जिसकी जाँच की जानी चाहिए; यह अपने आप में वापसी लक्षण पहचानने के लिए पर्याप्त नहीं है। किसी अंतर्निहित समस्या की पुनरावृत्ति, अन्य पदार्थ और नींद में बदलाव व्याख्या को जटिल बना सकते हैं।
सहनशीलता का अर्थ समय के साथ समान एक्सपोज़र पर प्रतिक्रिया कम होना है। व्यक्तिपरक “बूस्ट” का कम होना उसके कारण की पहचान नहीं करता और यह नहीं दिखाता कि बड़ी खुराक उचित है। इस दावे की जाँच के लिए परीक्षणों में बार-बार मानकीकृत परिणाम और एक्सपोज़र माप आवश्यक होंगे।
चक्रीय उपयोग का अर्थ पदार्थ लेने और न लेने की नियोजित अवधियाँ हैं। उद्धृत साक्ष्य ऐसी किसी समय-सारणी को मान्य नहीं करते जो सहनशीलता, निर्भरता या संचयी हानि को रोकती हो। प्रति सप्ताह पाँच दिन वाला पशु विषविज्ञान प्रोटोकॉल एक प्रयोगात्मक समय-सारणी है, मानव चक्रीय उपयोग की सिफारिश नहीं।

खोज परिणाम जाँच के अधीन पदार्थ और निर्भरता पैदा करने वाले पदार्थ के बीच भी भ्रम पैदा कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, ओपिओइड सहनशीलता और वापसी पर एक प्रयोग में ओपिओइड के संपर्क में रखे गए सेल मॉडल में मेथिलीन ब्लू का उपयोग किया गया था। यह मेथिलीन ब्लू बंद करने से होने वाले वापसी लक्षणों का अध्ययन नहीं था।

जो प्रश्न अभी अनसुलझे हैं

स्वस्थ वयस्कों द्वारा मेथिलीन ब्लू के बार-बार उपयोग के लिए, उद्धृत शोध ऐसी कोई अवधि स्थापित नहीं करता जिस तक लाभ बना रहता है, कोई सर्वोत्तम रोकने का बिंदु, कोई मान्य चक्रीय उपयोग समय-सारणी, या देर से होने वाले प्रतिकूल प्रभावों की विश्वसनीय दरें। यह भी स्थापित नहीं करता कि सामान्य अल्पकालिक प्रयोगशाला परिणाम कई वर्षों बाद सुरक्षा की भविष्यवाणी करते हैं या नहीं।

संचयी जोखिम और दवा का शरीर में जमा होना संबंधित लेकिन अलग अवधारणाएँ हैं। बार-बार एक्सपोज़र तब भी महत्वपूर्ण हो सकता है जब दवा अनिश्चितकाल तक जमा न हो, और कोई नई परस्पर क्रिया करने वाली दवा जोखिम को ऐसी अवधि के बाद भी बदल सकती है जिसमें कोई घटना न हुई हो। मौजूदा अंतःशिरा PROVAYBLUE लेबल गंभीर सेरोटोनर्जिक अंतःक्रियाओं, हीमोलिटिक एनीमिया के जोखिम और गुर्दे की कार्यक्षमता कम होने पर अधिक एक्सपोज़र का दस्तावेज़ देता है। यह अनिश्चितकालीन मौखिक उपयोग की अनुमति नहीं देता।

किसी व्यक्तिगत निर्णय के लिए उपयोगी जानकारी सटीक फॉर्मुलेशन, देने का मार्ग, मात्रा, आवृत्ति, शुरू करने की तारीख, अन्य दवाएँ और कोई भी लक्षण हैं। मेथिलीन ब्लू शरीर में कितने समय तक रहता है को इसके दुष्प्रभावों और निषेधों के साथ देखें। इसे पहले सहन कर लेना उस पिछले एक्सपोज़र के बारे में साक्ष्य है, अगले एक्सपोज़र के बारे में गारंटी नहीं।