מתילן כחול בהפחתת פתוגנים בפלזמה: כיצד פועל התהליך

מתילן כחול יכול לסייע בהפחתת פתוגנים בפלזמה שנתרמה כאשר הוא חלק ממערכת עיבוד מבוקרת. הטיפול מתבצע מחוץ לגוף, לפני שהפלזמה מאושרת לשימוש בעירוי. הוא משלב ציוד מוגדר, חשיפה לצבען, הארה, סינון ובדיקות של רכיב הדם המתקבל.

ההבחנה הזאת קובעת כיצד יש לפרש את הראיות. מחקר שמראה כי מערכת עיבוד מפחיתה נגיפים מידבקים בשקית פלזמה מבסס תוצאה עבור אותו חומר ואותו תהליך. הוא אינו מבסס שנטילת מתילן כחול מטפלת בזיהום אצל אדם.

גם לשאלה הרלוונטית מבחינה קלינית יש שני צדדים: איזו מידה של הפחתת פתוגנים משיג התהליך, וכמה מהתפקוד השימושי של הפלזמה נשמר?

מתחילים בפלזמה, לא במוצר דם לא מוגדר

פלזמה היא רכיב הדם הנוזלי המכיל חלבונים, ובהם גורמי קרישה. אין להניח שמערכת לעיבוד פלזמה מתאימה לדם מלא, לתרכיזי תאי דם אדומים או לרכיבי טסיות. לחומרים האלה יש הרכבים ותפקודים שונים שיש לשמר.

כדוגמה מוחשית, מערכת THERAFLEX MB-Plasma של Macopharma מטפלת במנות פלזמה מתורם יחיד. רצף השלבים המתועד שלה כולל הפחתת תאים, הוספת מתילן כחול, הארה, הסרת הצבען ואחסון. היצרן מתאר תצורות שונות לפלזמה המופקת מדם מלא ולאיסופי אפרזיס בנפח גדול יותר. לכן חומר המוצא והערכה החד־פעמית חשובים עוד לפני תחילת ההארה.

״פלזמה שטופלה במתילן כחול״ היא תיאור של רכיב שעבר עיבוד, ולא מפרט מלא. השוואה מועילה מציינת את המערכת, התצורה, מקור הפלזמה וגרסת הוראות ההפעלה.

מעקב אחר החומר לאורך העיבוד וההערכה

האיור שלעיל מפריד בין השלבים. הטבלה הנלווית מסבירה מה תורם כל שלב ומה הוא אינו יכול לבסס בפני עצמו.

הטבלה היא מדריך להבנת תהליך שעבר תיקוף, ולא תחליף לנוהל הפעלה. בפרט, מסנן ההסרה ומקור האור ממלאים תפקידים שונים. Macopharma מתארת את Blueflex כמפחית מתילן כחול ונגזרותיו, ובהן תרכובות אזור ותיונין. יש לפרש טענה להסרת כימיקלים כהפחתה שנמדדה, ולא כהבטחה שלא נותרה אף מולקולה.

מדוע מקור האור הוא חלק מההתערבות

מתילן כחול הוא חומר פעיל בהשפעת אור. הארה יכולה לגרום נזק כימי למטרות ביולוגיות, ולכן השילוב נחקר לצורך השבתת נגיפים. במחקר של Mohr ועמיתיו על צבעי פנותיאזין ואור, שינוי מקור ההארה השפיע הן על השבתת הנגיפים והן על הנזק לחלבוני הפלזמה.

מכאן שאין להסתפק בקיצור דרך נפוץ: התייחסות לשם הצבען כאילו הוא מתאר את ההתערבות כולה. מנורה, שקית, נתיב אופטי או חומר שונים יכולים לשנות את החשיפה. המדריך המקיף לאופן שבו נחקר טיפול פוטודינמי במתילן כחול מסביר מדוע יש לכלול את הפורמולציה ואת ההארה באותו תיאור.

טמפרטורה מספקת דוגמה מועילה במיוחד. מחקר משנת 2018 על עיבוד באמצעות THERAFLEX בטמפרטורות שונות השווה פלזמה בטמפרטורות של כ־5°C, 22°C ו־30°C. בטמפרטורה הנמוכה ביותר, החוקרים הבחינו בהתמוססות פחות טובה של הטבלייה ובהשבתה פחותה של שלושת הנגיפים שנחקרו. טמפרטורות גבוהות יותר הגבירו את השינויים בזמן הקרישה ואת הירידה בפעילות גורמי הקרישה.

הממצאים האלה אינם מגדירים טווח הפעלה חדש. הם מסבירים מדוע שירות דם חייב להשתמש בתנאים שנקבעו: שיפור תוצאה אחת באמצעות שינוי פרמטר עלול לפגוע בתוצאה אחרת.

איזה חלק במערכת הפחית את כמות האורגניזם?

אי אפשר לייחס אוטומטית את הפחתת הפתוגנים שנמדדה לאחר התהליך המלא לצבען המופעל באור בלבד.

במחקר תגר משנת 2015 שבו נעשה שימוש בפלזמה שזוהמה במכוון, החוקרים דגמו את החומר לאחר שלבי עיבוד נפרדים. סינון התאים היה אחראי לחלק גדול מהפחתת החיידקים. עבור החיידק הקטן Brevundimonas diminuta, השלב הראשון הזה השיג הפחתה של 1.7-log; הטיפול באור וסינון הצבען שבוצעו לאחר מכן הביאו את ההפחתה הכוללת לפחות ל־3.7 logs, מתחת לסף הגילוי של הבדיקה.

זו תוצאה של מערכת משולבת. היא אינה מראה שתמיסת מתילן כחול רגילה משיגה אותה הפחתה של חיידקים. ההבחנה הזאת חלה גם בעת קריאת מחקרים רחבים יותר על הפעילות האנטימיקרוביאלית של מתילן כחול.

הפחתה לוגריתמית מתארת את היחס בין הכמות ההתחלתית שנמדדה לבין כמות החומר המידבק שנותרה. הפחתה של שלוש יחידות לוג היא הפחתה פי אלף. ״מתחת לסף הגילוי״ פירושו שהבדיקה לא הצליחה לכמת את מה שנותר בתנאי הבדיקה שלה. אין בכך הוכחה לסטריליות מוחלטת או לפעילות גורפת נגד אורגניזמים שלא נבדקו. מין הנגיף, העומס ההתחלתי, מטריצת הדגימה ורגישות הבדיקה הם עדיין חלקים הכרחיים של הטענה.

שימור התפקוד שלשמו תשמש הפלזמה

תהליך יכול להפחית כושר הדבקה ובה בעת לשנות חלבונים בעלי חשיבות קלינית. לכן מדידת הפחתת הפתוגנים בלבד משאירה את ההערכה חלקית.

בהשוואה משנת 2014 של מקורות פלזמה וזמני עיבוד, שיעור השימור של פקטור VIII לאחר טיפול במתילן כחול נע בין 78% ל־89% בסדרות המחקר השונות. שיעור השימור היה תלוי במקור הפלזמה, והחוקרים העריכו גם את הפיברינוגן. אלו מדידות מעבדה של הרכיב שעבר עיבוד. אין מדובר באחוזי יעילות קלינית אצל מטופלים.

נבחן שתי מנות פלזמה עם רמות התחלתיות שונות של גורמי קרישה. גם אם הן משמרות אותו שיעור מהפעילות במהלך הטיפול, הרמות הסופיות שלהן יהיו שונות. מנגד, שיעור שימור גבוה יותר אינו מעיד בהכרח על ריכוז סופי גבוה יותר. יש לבחון הן את המדידות לפני הטיפול ואחריו והן את המפרט החל לצורך אישור לשימוש.

תוצאות אצל מטופלים דורשות ראיות מסוג אחר. מחקר על איכות הרכיב אינו יכול, בפני עצמו, לבסס שקילות בשליטה בדימום, בצורך בעירויים או בשיעורי אירועים חריגים באוכלוסיית מטופלים מסוימת.

יש להפריד בין ראיות על עיבוד לבין טענות על טיפול

שקית הפלזמה מאפשרת חשיפה מבוקרת: יש לה נפח מוגדר, גאומטריה, רצף עיבוד ותוצר שניתן למדוד. לאדם יש רקמות, מחזור דם, חילוף חומרים ואתרי זיהום שהניסוי הזה אינו משחזר.

מסיבה זו, טענות על טיפול ב־HIV לעומת ראיות להשבתה בפלזמה וראיות לגבי מתילן כחול ב־COVID-19 ובלונג קוביד דורשות הערכה קלינית נפרדת. הדגמת ירידה בכושר ההדבקה בחומר שנתרם אינה עונה על אף אחת מהשאלות האלה.

לשימוש בשירותי דם, יש להעריך את הרכיב המדויק ואת המערכת המותרת לשימוש במקום, את התיקוף שלה לכל אורגניזם, את תפקוד החלבונים שנשמר, את הכימיקלים השיוריים ואת הבקרות לאישור לשימוש. זמינות המוצר משתנה ממדינה למדינה, כפי שמציין היצרן. שימוש בעבר או ניסוי מוצלח אינם מבססים אישור שימוש תקף כיום בכל מקום. יחידת הראיות המועילה היא התהליך המלא שעבר תיקוף, כשהוא מיושם על רכיב הפלזמה שהוגדר עבורו.