מתילן כחול לנוירופתיה ולכאב: אילו מצבים נחקרו?

האם מתילן כחול מקל על נוירופתיה ועל כאב? זו נשמעת כמו שאלה אחת, אך הספרות משיבה על כמה שאלות שונות. חומר צבע המוזרק לדיסק בעמוד השדרה, חומר צבע המוזרק מתחת לעור סביב פי הטבעת, חומר צבע הניתן בעירוי לווריד וחומר צבע המשמש לשטיפת הפה חולקים שם אחד, אך בוחנים גישות שונות עם עקרונות פעולה שונים. תוצאה מגישה אחת אינה תקפה בהכרח לאחרות.

אפשר לחשוב על כך כעל ארבע גישות תחת תווית אחת. הגישה הראשונה הורסת או מפחיתה את הרגישות של קצות עצבים זעירים הצומחים לתוך דיסק פגוע. הגישה השנייה מאלחשת או מרגיעה עצבים בעור במקום ההזרקה. הגישה השלישית פועלת באופן מערכתי על מערכת העצבים דרך מחזור הדם. הגישה הרביעית מצפה משטח פגוע כדי להקל על כאב מקומי. ברגע שמבחינים בין הגישות, קל לסווג את הראיות, והפער מתבהר: הטענה הנפוצה נוגעת לגישה השלישית, באמצעות נוזל שנבלע, ודווקא שם הראיות בבני אדם הן הדלות ביותר.

טבלת הראיות לפי מצב ודרך מתן

הטבלה הזו היא המאמר בזעיר אנפין. כל שורה מצמידה את המצב, דרך המתן וההתערבות, משום שהפרדה ביניהם היא הדרך שבה טענות על הקלה בכאב נעשות מופרזות.

קראו את עמודת דרך המתן מלמעלה למטה לפני קריאת כותרת כלשהי. כל ממצא חיובי בבני אדם נמצא בשורה של שימוש מקומי או של הליך רפואי. השורות העוסקות בשימוש מערכתי כוללות מחקר חלוץ זעיר אחד ושורה של תאים ריקים.

כאב גב שמקורו בדיסק: ניסוי דרמטי אחד, ניסיון שחזור אחד שנכשל

סיפור ההזרקה לתוך הדיסק מתחיל במחקר חלוץ ללא קבוצת ביקורת מ־2007 בקרב 24 מטופלים עם כאב שאושר בדיסקוגרפיה ולא הגיב לטיפול שמרני. לאחר הזרקה יחידה לתוך הדיסק של 10 mg מתילן כחול, 21 מתוך 24 דיווחו על היעלמות הכאב או על הקלה ניכרת במהלך כ־18 חודשי מעקב. ללא קבוצת ביקורת, תוצאה זו עשויה לשקף את בחירת המטופלים, את המהלך הטבעי או את הלידוקאין שניתן במקביל, ולכן היא הניעה את בירור שאלת היעילות במקום להשיב עליה.

בהמשך נערך ניסוי כפול־סמיות מבוקר פלצבו מ־2010 בקרב 72 מטופלים, שהשווה מתילן כחול עם לידוקאין לתמיסת מלח עם לידוקאין. לאחר 24 חודשים, ההבדלים שדווחו היו עצומים: ירידה ממוצעת בציון הכאב של 52.5 לעומת 0.7 נקודות, ושביעות רצון של 91.6% לעומת 14.3%. מאמר מערכת נלווה שאל במפורש אם זהו ריפוי לכאב גב, דבר הממחיש עד כמה חריגה נראתה הטענה למומחים באותה עת.

טענות חריגות דורשות שחזור, והשחזור לא הצליח. ניסוי IMBI הרב־מרכזי המאוחר יותר בדק מתילן כחול בהזרקה לתוך הדיסק בכמה מרכזים ולא אישר את האפקט של Peng. קבוצות מחקר עצמאיות קטנות יותר, ללא קבוצת ביקורת, דיווחו בדרך כלל על שיעורי תגובה נמוכים יותר או על תגובה שנחלשה עם הזמן. הסיכום הישר הוא שהראיות סותרות: הצלחה בולטת אחת במרכז יחיד מול ניסיון שחזור רב־מרכזי שנכשל. דפוס זה אינו מבסס טיפול, ואינו אומר דבר על בליעת מתילן כחול, שאינו מגיע לדיסק בריכוז דומה. סקירת הראיות שלנו בנושא כאב כרוני מציבה מחלוקת זו לצד התערבויות אחרות במסגרת הליכים רפואיים.

הזרקה סביב פי הטבעת: ממצאים ממשיים, היקף מצומצם

למתילן כחול בהזרקה לתוך העור לטיפול בגרד עמיד בפי הטבעת יש רצף סדרות המקרים הארוך ביותר, החל ב־1990 ובהמשך בקבוצות של 25, 30, 49 ו־103 מטופלים. שיעורי התגובה נראים גבוהים, ולעיתים קרובות רוב המטופלים היו ללא תסמינים לאחר הזרקה אחת או שתיים, אך כל הסדרות הן ללא קבוצת ביקורת. גרד שמוביל מטופל להליך פולשני יכול להשתנות בעוצמתו, וגם ההזרקות עצמן כרוכות בהשפעות של ציפייה, ולכן שיעורי הקלה ללא קבוצת ביקורת אינם יכולים לבסס יעילות.

הראיות ההשוואתיות החזקות יותר מגיעות מתחום סמוך: כאב לאחר ניתוח. שני ניסויים אקראיים במתילן כחול בהזרקה לתוך העור סביב פי הטבעת, בסמוך לכריתת טחורים, מצאו ציוני כאב נמוכים יותר ופחות שימוש בתרופות להקלה לפי הצורך בימים 1 עד 3 בניסוי שכלל 67 מטופלים, ובימים 1 עד 7 בניסוי שכלל 97 מטופלים. זוהי ראיה ממשית לשיכוך כאב בהליך מוגדר, במינון מוגדר ובמשך שבוע מוגדר. אין זו ראיה לטיפול בנוירופתיה כרונית, והמנגנון הנדון הוא הפחתת רגישות מקומית של עצבים באזור הפצע — דבר שטיפה שנבלעת אינה יכולה לשחזר. הרקע בנושא אופן הפעולה של מתילן כחול על עצבים ומיטוכונדריה מסביר מדוע כימיה מקומית נשארת מקומית.

שימוש מערכתי לכאב נוירופתי: מחקר חלוץ זעיר אחד

בכל הנוגע לטענה החשובה לרוב הקונים — שמתילן כחול מערכתי מקל על כאב נוירופתי — נראה שכלל הראיות המבוקרות בבני אדם מסתכם במחקר חלוץ יחיד מ־2015 בקרב 10 מטופלים עם כאב נוירופתי כרוני עמיד לטיפול ממגוון גורמים. מתילן כחול תוך־ורידי במינון 2 mg/kg הניב ציוני כאב טובים יותר מקבוצת ביקורת שקיבלה מינון נמוך מאוד, ביום הטיפול וביום שלאחריו, אך התועלת נעלמה למעשה בתוך ימים. אצל שלושה מטופלים נצפתה ירידה באלודיניה מכנית.

עשרה מטופלים הטרוגניים ושני ימי הקלה הם הצדקה למחקר נוסף, לא בסיס לטיפול. רק למשתתף אחד הייתה נוירלגיה לאחר שלבקת חוגרת, ולכן זה גם אינו ניסוי בנוירלגיה לאחר שלבקת חוגרת. לא אותר ניסוי בבני אדם שעמד בקריטריונים ובחן מתילן כחול מערכתי לנוירופתיה היקפית סוכרתית, לנוירלגיה של העצב המשולש או לתסמונת כאב אזורי מורכב. המחקרים בנוירלגיה לאחר שלבקת חוגרת שכללו מתן ליד עמוד השדרה, ולעיתים מופיעים בתוצאות מנועי חיפוש, שילבו מתילן כחול עם חומר הרדמה מקומי ליד עמוד השדרה. לכן הם שייכים לגישה של הליך רפואי, ולא לגישה המערכתית.

שטיפות, פצעים ומפרקים: ראיות מקומיות שאי אפשר להחיל על שימוש אחר

כל הממצאים הנותרים בבני אדם הם מקומיים. ניסוי אקראי בשלב 2 מ־2022 מצא ששטיפת פה במתילן כחול בשלושה ריכוזים הפחיתה כאב מדלקת ברירית הפה עקב טיפול בסרטן יותר מהטיפול המקובל עד יום 2. שטיפה מצפה את הרירית הפגועה ונירקת החוצה. ציטוט שלה כראיה לטיפות שנבלעות מבלבל בין חשיפה מקומית למתן מערכתי.

בדומה לכך, ציפוי רקמה ניתוחית במתילן כחול מדולל במהלך כריתת דיסק מותני הפחית את ציוני כאב הגב בניסוי משולש־סמיות שכלל 115 מטופלים, ואילו ניסוי בהזרקה למפרק פאסט דיווח על ציוני כאב ומוגבלות נמוכים יותר לאחר 3 ו־6 חודשים. כל תוצאה קשורה למקום המתן שלה. אף אחת מהן אינה ניתנת להחלה על מוצר לנטילה דרך הפה.

מה מראים מחקרים בבעלי חיים, והיכן המנגנון פועל לשני הכיוונים

מודלים של כאב נוירופתי בחולדות מספקים את הבסיס המנגנוני המצוטט ביותר. בניסוי מוקדם מ־1992, מתילן כחול שניתן לתוך החלל התת־עכבישי חסם היפראלגזיה תרמית שכבר התפתחה למשך כ־4 שעות לאחר קשירת העצב הסיאטי, ממצא העולה בקנה אחד עם תרומה של מסלול חנקן חד־חמצני ל־cGMP בחוט השדרה. במחקר מאוחר יותר במודל של פגיעה באמצעות כיווץ כרוני נמצא כי מתילן כחול הפחית תגובות לגירויים מזיקים בפני עצמו, והצליח לחסום היפראלגזיה שהוחמרה בעקבות סילדנפיל. גם כאן הממצאים הצביעו על מעורבות של איתות חנקן חד־חמצני. מחקר מ־2021 הוסיף מנגנון שני: דיכוי ישיר של פעילות חשמלית עצבית, הדומה להשפעות על תעלות נתרן, עם דיכוי ממושך יותר מזה של לידוקאין בתכשיר הניסויי שנבדק.

חשוב לשמר הסתייגות אחת, משום שמוכרים משמיטים אותה. הספרות הפרה־קלינית על חנקן חד־חמצני אינה מציגה באופן אחיד משוואה שלפיה מתילן כחול שווה לשיכוך כאב. בחלק מהמודלים הניסויים, איתות חנקן חד־חמצני עצמו מתווך הקלה בכאב, ומתילן כחול חוסם את ההקלה הזו. בנוירופתיה סוכרתית ניסויית, מתילן כחול חסם את הפחתת התגובות לגירויים מזיקים שנקשרה לסילדנפיל, ובפני עצמו הגביר היפראלגזיה. השפעות המנגנון תלויות במודל ובמסלול, וזו סיבה נוספת לכך שאין לפרש ממצאים בבעלי חיים כהנחיות מינון.

מה לא נחקר, וגבולות הבטיחות

לא אותרו ניסוי אקראי או סדרה קלינית מהימנה של מתילן כחול הנבלע דרך הפה לטיפול בכאב נוירופתי כרוני, בנוירופתיה סוכרתית, בנוירלגיה של העצב המשולש, בתסמונת כאב אזורי מורכב או בנוירלגיה לאחר שלבקת חוגרת. הניסוי הישיר היחיד בכאב נוירופתי בשימוש מערכתי הוא מחקר החלוץ התוך־ורידי שכלל 10 מטופלים, עם ממצא חיובי שנמשך 1 עד 2 ימים. מבחינה פרמקולוגית, אי אפשר להשליך מתוצאות של הזרקה לתוך הדיסק, לתוך העור, לתוך המפרק, ליד עמוד השדרה או של שטיפה על טיפות הנמכרות לצרכן: ריכוזן באתר המטרה שונה בסדרי גודל, והן אינן מוחדרות אליו במסגרת הליך רפואי.

בלבול בין דרכי מתן כרוך גם באזהרת בטיחות. החללים השונים באזור עמוד השדרה אינם בני־החלפה: חשיפה לתוך הדיסק, ליד עמוד השדרה, לחלל האפידורלי ולחלל התת־עכבישי שונה מבחינה פרמקולוגית וטוקסיקולוגית. רעילות עצבית חמורה לאחר חשיפה למתילן כחול בתוך החלל התת־עכבישי הביאה לפרסום אזהרת סכנה מפורשת. בנפרד מכך, למתילן כחול יש אינטראקציות עם תרופות סרוטונרגיות, והוא אסור לשימוש במצב של חסר G6PD. לכן כל מטופל הסובל מכאב ושוקל להשתמש בו צריך קודם לעיין בסקירת תופעות הלוואי והתוויות הנגד ולשוחח עם איש מקצוע רפואי, תוך שימוש בשאלות אלה שכדאי לשאול על מתילן כחול.

כיצד להשתמש בראיות האלה

כל מי שבוחן מתילן כחול לכאב צריך לשאול שלוש שאלות לגבי כל מקור מצוטט. באיזה מצב בדיוק מדובר, משום שהחלמה מכריתת טחורים אינה נוירופתיה סוכרתית. באיזו דרך מתן בדיוק מדובר, משום שהחדרה לתוך הדיסק או לתוך העור אינה מנה שנבלעת. ומהו מדד התוצאה ובמשך איזו תקופה, משום שימים של הקלה בעקבות הליך רפואי אינם חודשים של שליטה בנוירופתיה.

לפי הראיות הקיימות, הממצאים בבני אדם המצביעים על שיכוך כאב באמצעות מתילן כחול מוגבלים למתן מקומי או במסגרת הליכים רפואיים, עם יעילות שאינה עקבית בין ההתוויות. הראיות לשימוש מערכתי מוגבלות למחקר חלוץ תוך־ורידי יחיד וקטן מאוד, ואין ראיות קליניות התומכות במתילן כחול הנמכר לצרכן וניטל דרך הפה עבור כאב נוירופתי או כרוני.