זריקות ועירויים תוך־ורידיים של מתילן כחול

שני בקבוקונים של נוזל כחול עמוק עשויים להיראות זהים כשהם מונחים על משטח. אחד הוא תכשיר סטרילי להזרקה המיועד לוורידים. האחר הוא תכשיר בטפטפת לנטילה דרך הפה, צבע מעבדתי או מוצר לאקווריום שאסור שייכנס לווריד בשום אופן. הצבע אינו אומר דבר. הרכב התכשיר אומר הכול.

זהו הרעיון המרכזי של מאמר זה: זהות כימית אינה זהה להתאמה להזרקה. תמיסה יכולה להכיל מתילן כחול אמיתי ברמת טוהר כימי גבוהה ועדיין להיות בלתי מתאימה להזרקה, משום שתכשירים להזרקה חייבים גם להיות סטריליים, להכיל רמות נמוכות של רעלנים חיידקיים, לעמוד בדרישות בקרת חלקיקים ולהיות ארוזים במכל מתאים. כשזוכרים את ההבחנה הזאת, יתר המדריך נעשה ברור.

התכשיר הסטרילי המאושר להזרקה

תכשיר הייחוס הוא ProvayBlue, תכשיר מתילן כחול להזרקה המחייב מרשם, המאושר לטיפול במטהמוגלובינמיה נרכשת במבוגרים ובילדים. ריכוזו הוא 5 mg/mL (0.5%), כשהכמות מבוטאת על בסיס מתילן כחול טריהידרט, והוא מסופק באמפולות או בבקבוקונים למנה יחידה המכילים 10 mg ב־2 mL ו־50 mg ב־10 mL. המרכיב הבלתי פעיל היחיד הוא מים להזרקה, וה־pH של התמיסה הוא 3.0 עד 4.5, כפי שמתואר בעלון העדכני של ProvayBlue באתר DailyMed.

כמה תכשירים גנריים מקבילים מסתמכים כיום על תכשיר זה, ולכן ProvayBlue הוא שם מותג ולא התכשיר המאושר היחיד להזרקה. נקודת זהירות אחת: דף מוצר באתר DailyMed אינו מוכיח כשלעצמו אישור של ה־FDA. לפחות תכשיר מתילן כחול אחד להזרקה בריכוז 1% המשווק כיום מציין בעלון שלו שה־FDA לא קבע שהוא בטוח ויעיל. יש לבדוק את מצב האישור ואת המילים המציינות סטריליות ומנה יחידה, ולא להניח שכל בקבוקון כחול עומד בדרישות.

המינון לפי העלון המאושר מוגדר באופן מצומצם. מבוגרים וילדים מקבלים 1 mg/kg תוך־ורידית במשך 5 עד 30 דקות, כמות השווה ל־0.2 mL/kg של התמיסה בריכוז 5 mg/mL. אם רמת המטהמוגלובין נותרת מעל 30% או שהתסמינים נמשכים, ניתן לתת מנה נוספת אחת של 1 mg/kg לאחר שעה. אם שתי מנות אינן פותרות את הבעיה, העלון מפנה להתערבויות חלופיות ולא למתן נוסף של מתילן כחול. מטופלים עם פגיעה כלייתית בינונית או חמורה מקבלים מנה יחידה בלבד של 1 mg/kg, משום שהחשיפה עולה בחדות ככל שהתפקוד הכלייתי יורד.

גם למתן התכשיר יש כללים משלו. התכשיר מיועד לשימוש תוך־ורידי בלבד ואסור לתת אותו מתחת לעור. התמיסה היפוטונית, ולכן ניתן לדלל אותה ב־50 mL של דקסטרוז בריכוז 5% כדי להפחית כאב מקומי, במיוחד בילדים, ויש להשתמש בתמיסה המדוללת מיד. אסור לדלל אותה בתמיסות נתרן כלורי, משום שכלוריד מפחית את מסיסות המתילן הכחול. יש לבדוק כל מכל, להשתמש בתכולת אמפולה או בקבוקון למנה יחידה פעם אחת ולהשליך את השאר. האחסון הוא בטמפרטורת החדר, מוגן מאור, ללא קירור או הקפאה.

קוראים המעוניינים ברקע על פעולת המולקולה לאחר הגעתה לדם יכולים להתחיל במאמר על אופן הפעולה של מתילן כחול בגוף, המפריד בין הפרמקולוגיה לבין שאלות הרכב התכשיר הנידונות כאן.

עירויים בשימוש שלא לפי ההתוויה המאושרת משתמשים באותה מולקולה לפי כללים אחרים

מעבר למטהמוגלובינמיה, רופאים נותנים לעיתים מתילן כחול תוך־ורידית במצבים כגון ואזופלגיה לאחר ניתוח לב או הלם ספטי, שבהם השפעותיו על טונוס כלי הדם נחקרות. פרוטוקולים אלה כוללים בדרך כלל מינונים אחרים, עירויים רציפים או מתן חוזר שאינם תואמים למשטר המאושר של שתי מנות. לכן אלה שימושים שלא לפי ההתוויה המאושרת: התכשיר עצמו עשוי להיות תכשיר מאושר להזרקה, אך משטר הטיפול אינו זה שאושר על ידי ה־FDA. ראיות מוקדמות מניסויים בואזופלגיה ובהלם ספטי מראות מדוע החוקרים מתעניינים בנושא, וגם מדוע המינון עדיין נמצא במחקר ולא נקבע באופן סופי.

עירויים המוכנים בהכנה רוקחית מוסיפים רובד נוסף של הבדלים. תכשיר בהכנה רוקחית עשוי להיות שונה בריכוז הסופי, בנוזל הדילול, במכל, בחומרי העזר ובפרק הזמן המותר לשימוש לאחר ההכנה. תרופות בהכנה רוקחית, כקטגוריה, אינן מאושרות על ידי ה־FDA מבחינת בטיחות או יעילות, כפי שמסביר ה־FDA בשאלות ותשובות בנושא הכנות רוקחיות. בין שהמזרק מכיל תכשיר ממותג, גנרי או בהכנה רוקחית, המולקולה נושאת את אותם סיכונים המתוארים בעלון המאושר, ובהם אינטראקציות הקשורות לסרוטונין, סיכון להמוליזה ורגישות לאור, שבהם עוסקים הסעיפים הבאים.

מדוע דרגת איכות לבדה אינה הופכת נוזל למתאים להזרקה

כאן נוצר רוב הבלבול. תמיסה הנמכרת לצרכנים עשויה להתפרסם כמכילה מתילן כחול בדרגת USP, להציג תוצאת בדיקת תכולה מעל 98%, ועדיין להיות בלתי מתאימה להזרקה. דרגת האיכות הכימית מתארת את האבקה: זהות, תכולה, זיהומים אורגניים, שאריות ממסים, מתכות ובדיקות דומות. תכשיר להזרקה חייב לעבור את הבדיקות האלה וגם לעמוד בדרישות נוספות למתן פרנטרלי, שדרגת האיכות לבדה אינה מכסה.

כל שורה מונעת כשל מסוג אחר. נוזל שאינו סטרילי עלול לגרום לזיהום בזרם הדם. אנדוטוקסינים מחיידקים מתים נותרים גם לאחר סינון פשוט ועלולים לעורר חום עז או הלם. חלקיקים ומשקעים עלולים להיתקע בכלי דם קטנים. מכל שאינו מתאים עלול לשחרר חומרים לתמיסה או לא לשמור על אטימות. אף אחד מהפגמים האלה אינו משנה את הצבע הכחול או את תוצאת בדיקת התכולה, וזו בדיוק הסיבה שבדיקה חזותית ואחוז טוהר אינם יכולים לקבוע שמוצר מתאים למתן לווריד. לתמונה המלאה של מה שנכלל בבדיקות טוהר מקיפות, ראו כיצד מאמתים דרגת USP.

הכלל המעשי קצר: לעולם אין להזריק מוצר מתילן כחול המיועד לנטילה דרך הפה, לאקווריום או למעבדה, ללא קשר לרמת הטוהר המוצהרת שלו. הזרקה מחייבת מוצר שיוצר, נבדק, סומן ונרשם במרשם כתכשיר להזרקה.

נקודות בטיחות מתוך העלון המאושר

העלון המאושר מרכז את הסיכונים שחשוב להכיר לפני כל שימוש תוך־ורידי. הראשון הוא תסמונת סרוטונין, שלגביה מופיעה אזהרה במסגרת: מתילן כחול מעכב מונואמין אוקסידאז, ולכן שילובו עם נוגדי דיכאון סרוטונרגיים, אופיואידים מסוימים ותרופות קשורות עלול לעורר תגובה חמורה או קטלנית. המטופלים מונחים להימנע מתרופות כאלה במשך 72 שעות לאחר המנה האחרונה, אלא אם רופא קובע שלא ניתן להימנע ממתן משולב ומבצע ניטור הדוק.

השני הוא חסר באנזים גלוקוז־6־פוספט דהידרוגנאז, המהווה התוויית נגד: מטופלים עם חסר זה נמצאים בסיכון להמוליזה חמורה, והתרופה עלולה שלא לפעול משום שפעולתה תלויה במסלול אנזימטי שחסר אצלם. אלרגיה חמורה למתילן כחול או לצבע תיאזיני אחר היא התוויית הנגד הנוספת.

אזהרות נוספות כוללות פגיעה כלייתית המלווה בחשיפה מערכתית גבוהה יותר, פגיעה בעובר בעקבות חשיפה תוך־שפירית ורשימת פרמטרים לניטור אצל יילודים שנולדו במועד ונחשפו לתכשיר, וכן דיווחים על פוטוטוקסיות המחייבת הגנה מפני אור. שתי הפרעות לניטור חשובות בבתי חולים: הצבע הכחול גורם לקריאות נמוכות באופן כוזב במד סטורציה, ולכן עדיפה בדיקת דם עורקי, והוא עלול לשבש גם מכשירים לניטור עומק ההרדמה ובדיקות שתן המבוססות על צבע כחול. במערך נתוני הבטיחות של 31 מטופלים מבוגרים, תגובות חמורות התרחשו בכ־3%, והתגובות שנצפו אצל לפחות 2% כללו כאב ראש, בחילה, שלשול, רמות נמוכות של אשלגן ומגנזיום, קפיצות שרירים ואירועים דמויי פרכוס.

אין בכך טיעון בעד או נגד פרוטוקול מסוים של שימוש שלא לפי ההתוויה המאושרת. זו תזכורת לכך שפרופיל הסיכון נלווה למולקולה, ללא קשר למה שכתוב על שקית העירוי.

מה יש לוודא לפני כל שימוש תוך־ורידי

אם אתם מטופלים או מטפלים, ודאו ארבעה דברים עם הצוות המטפל: שהמוצר הוא תכשיר סטרילי להזרקה שאושר או הוכן בהכנה רוקחית לשימוש תוך־ורידי, שההתוויה והמינון תואמים לפרוטוקול שנבחר במכוון, שהתרופות הסרוטונרגיות ומצב ה־G6PD נבדקו, ושהניטור כולל מדידת חמצן באמצעות בדיקת דם ולא באמצעות מד סטורציה בלבד. אם מישהו מציע להזריק תכשיר בטפטפת הנמכר לצרכנים או תמיסה מעבדתית, יש לעצור מיד ולבקש לפנות לבית המרקחת של בית החולים.

הרכב התכשיר הוא העיקרון, והעלון הוא החוזה. התאימו את הנוזל לדרך המתן, והצבע הכחול יפסיק להיות מקור לבלבול.