מתילן כחול למתהמוגלובינמיה: מדוע משתמשים בו בבתי חולים

מטופל מגיע עם שפתיים בצבע אפור־כחלחל, נושם במהירות ומשיב באיטיות. המוניטור מראה שריווי החמצן הוא 85 אחוז. האחות מגבירה את אספקת החמצן. המספר אינו משתנה. נלקחת דגימת דם, וצבעה חום שוקולד; היא נשארת חומה גם כשחושפים אותה לאוויר. רצף זה הוא התרחיש הקלאסי שמוביל לטיפול במתהמוגלובינמיה באמצעות מתילן כחול, והוא ממחיש מדוע מצב זה מבלבל הן משפחות והן מכשירים.

הבעיה אינה בריאות. היא בברזל שבתוך ההמוגלובין.

שני מצבים של אותו אטום ברזל

כל מולקולת המוגלובין מכילה ברזל במצב דו־ערכי, המסומן Fe2+. במצב זה הוא קושר חמצן בריאות ומשחרר אותו ברקמות. חומרים כימיים מחמצנים יכולים להסיר מהברזל אלקטרון נוסף ולהפוך אותו לברזל תלת־ערכי, Fe3+. הפיגמנט שנוצר הוא מתהמוגלובין. ברזל תלת־ערכי אינו יכול לקשור חמצן, וחמור מכך, הוא גורם לאתרים הדו־ערכיים שנותרו באותה מולקולה להחזיק בחמצן בחוזקה רבה יותר, כך שפחות חמצן משתחרר במקום שבו הוא נחוץ.

בדם בריא שיעור המתהמוגלובין נשמר מתחת לכ־1 אחוז, משום שאנזים תיקון פועל ללא הפסקה. מסלול התיקון העיקרי משתמש ב־NADH ובציטוכרום b5 רדוקטאז, ומקבל את הדרוש לו מהגליקוליזה הרגילה בתא הדם האדום. מסלול גיבוי משתמש ב־NADPH, אך בתנאים רגילים פעילותו מועטה. התסמינים תואמים בקירוב את האחוז, אם כי אנמיה או מחלות לב וריאות עלולות להפוך גם ערך נמוך יותר למסוכן. ערכים בסביבות 10 עד 20 אחוז עלולים לגרום לכיחלון נראה לעין ולעייפות. ערכים מעל 30 אחוז גורמים לעיתים קרובות לכאב ראש, לקוצר נשימה ולבלבול. ערכים בסביבות 70 אחוז הם לעיתים קרובות קטלניים. המספרים הם טווחים, לא הבטחות, משום שמה שקובע הוא אספקת החמצן, ולא ערך המעבדה לבדו.

גורמים נרכשים שכיחים כוללים דפסון, ניטריטים וניטרטים, תרכובות אנילין וחומרי הרדמה מקומיים כגון בנזוקאין ופרילוקאין. קיימים חסרים מולדים באנזימים, אך הם נדירים. רוב המקרים בבתי חולים הם נרכשים, ולכן הצעד הראשון בטיפול הוא תמיד הפסקת החשיפה.

מעבורת האלקטרונים שבתי החולים מגייסים

מתילן כחול אינו מספק חמצן. הוא מאפשר העברת אלקטרונים. בתוך תא הדם האדום, אנזים משתמש ב־NADPH כדי לחזר את הצבען הכחול לצורתו חסרת הצבע, לאוקומתילן כחול. צורה חסרת צבע זו מוסרת אלקטרונים לברזל תלת־ערכי בתהליך שאינו אנזימטי, משיבה את ההמוגלובין למצב המכיל ברזל דו־ערכי, וחוזרת לצורה הכחולה. הצבען עובר מחזור אחר מחזור. מנגנון ההעברה עצמו מתואר בהסבר כיצד מתילן כחול מעביר אלקטרונים בין תורמים למקבלים, והצורה המחוזרת חסרת הצבע מוסברת בהשוואה בין מתילן כחול ללאוקומתילן כחול.

מנגנון זה מסביר שתי מגבלות שמפתיעות מי שאינם מכירים את הנושא. ראשית, המעבורת זקוקה ל־NADPH, וייצור NADPH בתא הדם האדום תלוי בגלוקוז־6־פוספט דהידרוגנאז, G6PD. בחסר G6PD, הצבען עלול שלא להפוך לצורתו הפעילה, ובמקביל להוסיף עקה חמצונית משלו. לכן העלון של התכשיר לשימוש בבית חולים מונה חסר G6PD כהתוויית נגד. שנית, מתילן כחול הוא בעצמו מחמצן במינונים מצטברים גבוהים. מעבר למינון כולל של כ־7 mg לכל kg, ולעיתים גם במינון נמוך יותר כשנותנים מנות חוזרות, הוא עלול להעלות את רמת המתהמוגלובין ולהרוס תאי דם אדומים במקום לתקן אותם. יותר צבען אינו משמעו יותר הצלה. טווח המינון צר במכוון.

מדוע הבדיקה המתבקשת מטעה

משפחות מחפשות לעיתים קרובות בדיקת מתילן כחול שאפשר לבצע בבית. אין בדיקה כזאת. הביטוי מתייחס בדרך כלל לבירור האבחנתי בחשד למתהמוגלובינמיה, ובירור זה צריך להתבצע במעבדה.

מדי ריווי חמצן סטנדרטיים קוראים רק שני אורכי גל של אור. ככל שרמת המתהמוגלובין עולה, הבליעה בשני אורכי הגל הללו נעשית דומה, והריווי המוצג מתקרב לכ־85 אחוז בלי קשר למצב האמיתי. תוספת חמצן אינה מתקנת את המספר, משום שהחיישן אינו מודד את הבעיה עצמה. לחץ החמצן העורקי, PaO2, יכול להיראות תקין באותו זמן, משום שהוא מודד חמצן המומס בפלזמה ולא חמצן הנישא על ידי המוגלובין. לכן מכשיר לבדיקת גזים בדם, המחשב את הריווי מתוך PaO2, יכול לדווח על מספר מרגיע בזמן שהמטופל עדיין סובל מכיחלון. הפער בין החיישן שעל האצבע לבין הערך העורקי המחושב, שלעיתים קרובות עולה על 5 נקודות אחוז, נקרא פער הריווי. זהו רמז, לא אבחנה.

אישור האבחנה דורש קו־אוקסימטריה מרובת אורכי גל בדגימת דם, המודדת מתהמוגלובין ישירות. דם בצבע חום שוקולד שאינו נעשה בהיר יותר עם חמצונו מצביע לאותו כיוון. כל החלטה טיפולית במתהמוגלובינמיה מתחילה במדידה הזאת ובתסמינים, ולעולם לא במד ריווי חמצן בלבד.

כיצד נראה טיפול בפיקוח לפי העלון

סעיף זה מתאר תכשיר להזרקה הניתן במרשם על ידי אנשי צוות רפואי. הוא אינו מדריך לשימוש דרך הפה, ואף אחד מהפרטים האלה אינו חל על טיפות או כמוסות הנמכרות לשימוש צרכני.

המידע העדכני לרישום ולשימוש בתכשיר מתילן כחול להזרקה מגדיר את הטיפול במתהמוגלובינמיה נרכשת במבוגרים ובילדים כ־1 mg לכל kg במתן תוך־ורידי במשך 5 עד 30 דקות. בתכשיר הסטנדרטי בריכוז 5 mg לכל mL, כמות זו שווה ל־0.2 mL לכל kg. אם רמת המתהמוגלובין נשארת מעל 30 אחוז או שהתסמינים נמשכים לאחר שעה, ניתן לתת מנה שנייה של 1 mg לכל kg. אם שתי מנות אינן פותרות את הבעיה, העלון מנחה את הצוות הרפואי לפנות לטיפול חלופי ולא למנה שלישית.

פרטי המתן חשובים. יש להשתמש בגישה תוך־ורידית תקינה, ולעולם לא בהזרקה תת־עורית. אפשר לדלל את התמיסה ב־50 mL של דקסטרוז בריכוז 5 אחוז כדי להפחית כאב מקומי, במיוחד בילדים, ולהשתמש בה ללא דיחוי. אין לדלל אותה בתמיסות נתרן כלורי, משום שכלוריד מפחית את מסיסות הצבען. משליכים שאריות שלא נעשה בהן שימוש ובודקים את התמיסה לפני השימוש.

שלוש אזהרות מנחות כל החלטה בבית חולים. האזהרה הממוסגרת עוסקת בתסמונת סרוטונין, שעלולה להיות קטלנית כשמתילן כחול משולב עם תרופות סרוטונרגיות, ובהן SSRIs, SNRIs, מעכבי MAO, חלק מהאופיואידים ודקסטרומתורפן. המטופלים מונחים שלא ליטול תרופות כאלה במשך 72 שעות לאחר המנה האחרונה. כשאי אפשר להימנע מהשילוב, העלון קורא להשתמש במינון הנמוך ביותר האפשרי תוך השגחה צמודה. אינטראקציות הקשורות לסרוטונין מתוארות באינטראקציות תרופתיות של מתילן כחול ותסמונת סרוטונין. המוליזה היא האזהרה השנייה: פירוק תאי דם אדומים עם גופיפי היינץ, עלייה בבילירובין בלתי ישיר, ירידה בהפטוגלובין ואנמיה שיכולה להופיע כעבור יום או מאוחר יותר ועשויה לחייב עירוי דם. האזהרה השלישית היא אובדן השפעה או עלייה חוזרת, הנצפים בחשיפות לדפסון או לחומרים מסוג אנילין ובחסר G6PD, שבהם העלון שוב מפנה לטיפול חלופי. פגיעה בתפקוד הכליות אינה אוסרת שימוש, אך פגיעה בינונית עד חמורה מגבילה את הטיפול למנה יחידה של 1 mg לכל kg. אירועים בלתי רצויים בנתוני המבוגרים שבעלון כללו כאב ראש, בחילה, שלשול, רמות נמוכות של אשלגן ומגנזיום, קפיצות שרירים ואירועים דמויי פרכוס, עם אירוע חמור אחד דמוי פרכוס בקרב 31 מטופלים. הצבען גם גורם לקריאות נמוכות כוזבות במד ריווי החמצן לאחר העירוי, ולכן הצוות הרפואי עוקב במקום זאת אחר קו־אוקסימטריה ותסמינים.

במקביל ניתן טיפול תומך: חמצן בזרימה גבוהה, תמיכה בדרכי הנשימה ובמחזור הדם, תיקון רמת הגלוקוז והשגחה. מקרים קלים ללא תסמינים עשויים לחלוף לאחר הסרת הגורם. ספים מקובלים המצוטטים לעיתים קרובות מנחים לטפל במטופלים עם תסמינים החל מכ־20 אחוז, או בטווח של 10 עד 20 אחוז כאשר אספקת החמצן כבר נפגעה, ולשקול טיפול במטופלים ללא תסמינים החל מכ־30 אחוז. בתסמינים חמורים מטפלים בלי להמתין לערך המעבדה. חומצה אסקורבית, עירוי חליפין וחמצן היפרברי הם אפשרויות הצלה כאשר אי אפשר להשתמש במתילן כחול או כשהוא אינו מועיל, אך חומצה אסקורבית פועלת לאט הרבה יותר. תיעוד הטוהר של כל תכשיר להזרקה הוא סוגיית ייצור נפרדת, המוסברת בכיצד לקרוא תעודת אנליזה של מתילן כחול.

בנזוקאין ושאלת הג׳ל לבקיעת שיניים

חלק גדול מהחיפושים של צרכנים מגיע מהורים שהשתמשו בג׳ל או בתרסיס בנזוקאין לחלל הפה, ולאחר מכן מבחינים בשפתיים כחולות או בקריאה נמוכה במד ריווי החמצן. יש להפריד בין שלושה שלבים.

חשד לחשיפה הוא השלב הביתי. בנזוקאין הוא גורם מחמצן מוכר, ורשויות רגולטוריות הזהירו שאין להשתמש בתכשירי בנזוקאין ללא מרשם לחלל הפה להקלה על בקיעת שיניים או בילדים מתחת לגיל 2 שנים, משום שמתהמוגלובינמיה הקשורה לבנזוקאין עלולה להיות חמורה והתועלת לכאבי בקיעת שיניים קטנה. הפסיקו את השימוש בתכשיר, רשמו את הזמן ואת הכמות, שימו לב לתסמינים כגון חיוורון חריג, צבע אפור או כחול של השפתיים ומיטות הציפורניים, קוצר נשימה, ישנוניות חריגה או קושי באכילה, ופנו בהקדם להערכה רפואית דחופה. אל תיתנו מתילן כחול בבית בשום צורה. אין מינון ביתי ואין בדיקה ביתית השוללת את המצב.

האבחון הוא השלב בבית החולים. הצוות הרפואי מאשר את האבחנה באמצעות קו־אוקסימטריה, בוחן את כל החשיפות למחמצנים, ובהם דפסון, ניטריטים ותרכובות אנילין, ומעריך את התסמינים ואת אספקת החמצן במקום להסתמך על מספר יחיד במנותק מההקשר.

הטיפול בפיקוח הוא השלב במחלקה המתואר לעיל. השאלה אם בנזוקאין היה הגורם אינה משנה את טבלת המינון. העלון העדכני של התכשיר להזרקה אינו מציין בנזוקאין במפורש; מקרה הקשור לבנזוקאין נכלל במתהמוגלובינמיה נרכשת ומטופל לפי אותו פרוטוקול בפיקוח, כולל בדיקות הנוגעות ל־G6PD, לתפקוד הכליות ולסרוטונין.

מתי מתילן כחול אינו התשובה

הוא אינו התשובה כשידוע על חסר G6PD. הוא אינו התשובה לאחר ששתי מנות לפי העלון לא הועילו, או כאשר המתהמוגלובינמיה חוזרת ועולה, דבר המצביע על המשך ספיגה של תרופות כגון דפסון. הוא אינו התשובה למניעה, כשגרה של נטילת תוסף או כטיפול ביתי לאחר חשיפה לחומר כימי. מינון גבוה או שימוש חוזר עלולים להעלות דווקא את הערך שהם אמורים להוריד, והמוליזה יכולה להתגלות כעבור יום, כשהמטופל כבר בבית. סיכון מאוחר זה הוא אחת הסיבות לכך שבתי חולים משגיחים על המטופלים במקום לשחרר אותם במהירות.

הסיכום הישיר קצר. במתהמוגלובינמיה הברזל מחומצן ואינו יכול לשאת חמצן. מתילן כחול הוא מעבורת אלקטרונים המאפשרת לתאי הדם האדומים לחזר את הברזל הזה, בתנאי שהתא יכול לייצר NADPH ובתנאי שהמינון נשאר במסגרת הטיפול המצומצמת המוגדרת בעלון. האבחון דורש קו־אוקסימטריה משום שמכשירי ניטור פשוטים יותר מטעים. כל השאר, מהדקסטרוז המשמש לדילול ועד ההיסטוריה של תרופות הקשורות לסרוטונין ושפופרת הבנזוקאין שבארון התרופות, הוא פרטים המשרתים את אותה מעבורת אחת.