מתילן כחול והפרעה דו־קוטבית: בחינת המחקר הקליני

בקצרה

מתילן כחול נחקר בהפרעה דו־קוטבית זה זמן רב יותר מכפי שרוב האנשים סבורים, החל בשנות ה־1970, כאשר חוקרים חיפשו חלופות לליתיום ותוספות לטיפול בו. בסיס הראיות הכולל קטן: סדרת מקרים פתוחה אחת, שני ניסויים מבוקרים היסטוריים ומחקר מוצלב אקראי מודרני אחד. האות העקבי בכולם הוא שיפור בתסמיני דיכאון ובתסמינים שיוריים כאשר מתילן כחול נוסף לטיפול הקיים. שום מחקר לא הראה השפעה אנטי־מאנית, ושום מחקר לא הניב אות ברור למעבר למאניה, אם כי המדגמים היו קטנים מכדי להכריע בשאלת המעבר. כל מי שמעריך את התרכובת צריך לקרוא את המחקרים האלה כמחקרים על טיפול משלים, ולא כראיות לטיפול בתרופה יחידה, ולשקול את האזהרות בדבר אינטראקציות לפני הסקת מסקנות מעשיות כלשהן.

מדוע הפרעה דו־קוטבית משכה תשומת לב בשלב מוקדם

הרציונל מעולם לא היה שמתילן כחול דומה למייצב מצב רוח מקובל. מבחינה מבנית הוא דומה לפנותיאזינים, וחוקרים מוקדמים שיערו שהוא עשוי לחזר ואנאדאט בפלזמה לצורה פעילה פחות, ובכך לשנות את פעילות האנזים נתרן־אשלגן ATPase, שנקשרה למחזוריות במצב הרוח. כהוכחת היתכנות, ניילור ועמיתיו טיפלו בשני מטופלים עם מחזוריות מתמשכת במצב הרוח, וצפו בתקופות ארוכות יותר של מצב רוח מאוזן, מה שהניע את כל המחקרים שבאו לאחר מכן. הסקירה ההיסטורית של האולנד על מתילן כחול בפסיכיאטריה מציבה את העבודה הזאת בהקשר, ועוקבת אחר התרכובת מחומר מוצא לפנותיאזינים ועד לחומר פסיכוטרופי ניסיוני.

מחקרי מנגנון מאוחרים יותר ניסחו מחדש את הרציונל סביב תפקוד המיטוכונדריה ואיזון החמצון־חיזור. תפקוד מיטוכונדריאלי לקוי נקשר להפרעה דו־קוטבית במחקרים משפחתיים, בממצאי ביטוי גנים לאחר המוות ובמודלים בבעלי חיים, כגון עכבר עם מוטציה ב־POLG1, שהפנוטיפ שלו דמוי ההפרעה הדו־קוטבית מגיב חלקית לליתיום. הסקירה של אלדה משנת 2019 על מתילן כחול בהפרעות נוירופסיכיאטריות טוענת שיכולתה של התרכובת להעביר אלקטרונים מעבר לנקודות חסומות בשרשרת מעבר האלקטרונים, תוך הפחתת דליפה של צורוני חמצן תגובתיים, מעניקה לה ערך ככלי לחקר ויסות התפקוד המיטוכונדריאלי. סקירה נפרדת על מתילן כחול כמועמד לטיפול נוגד דיכאון מוסיפה לתמונת המנגנונים עיכוב של MAO-A, חסימה של סינתאז תחמוצת החנקן ושל גואנילאט ציקלאז, והשפעות נוגדות דלקת. עם זאת, מנגנונים הם השערות. השאלה הקלינית היא מה נמדד בניסויים ובאילו תנאים.

הניסויים, אחד־אחד

סדרת המקרים של נרספור וניילור: מטופלים עמידים לטיפול, טיפול פתוח

הדיווח הראשון היה סדרה לא מבוקרת של 24 מטופלים עם מחלה כרונית או חמורה, שקיבלו מתילן כחול כתוספת לטיפול במינון של 200 או 300 mg ביום, לתקופות שנעו מימים ועד ליותר משנה. לתשעה־עשר הייתה מחלה דו־קוטבית (מאנית־דיכאונית), וב־14 מתוך אותם 19 הוערך שחל שיפור ברור, שיעור תגובה של 74 אחוז. שלושה מטופלים שהאבחנה הדו־קוטבית שלהם נחשבה לא ודאית לא הגיבו.

יש להתייחס לכך כבסיס ליצירת השערות, ולא כנתוני יעילות. לא היו הקצאה אקראית, סמיות או סולם הערכה סטנדרטי, והתרופות שניתנו ברקע דווחו באופן חלקי. נתון של 74 אחוז מסדרה פתוחה של מטופלים עמידים לטיפול משקף את שיקול דעתם של הצופים ואת בחירת המטופלים לא פחות מאשר את הפרמקולוגיה.

ניילור ועמיתיו, 1986: טיפול מניעתי מוצלב במשך שנתיים לצד ליתיום

זה היה השאפתני ביותר מבין המחקרים המוקדמים: ניסוי מוצלב אקראי כפול־סמיות שנמשך שנתיים, בקרב 31 מטופלים עם מחלה דו־קוטבית. כל משתתף היה אמור לקבל 300 mg ביום במשך שנה אחת ו־15 mg ביום במשך השנה האחרת, בסדר אקראי. המינון של 15 mg שימש כטיפול ההשוואה, ונבחר בעיקר משום ששינוי צבע השתן לא אפשר לשמור על סמיות עם פלצבו בלתי פעיל באמת. חשוב במיוחד לציין שכל משתתף המשיך ליטול ליתיום לאורך כל המחקר, כך שמלכתחילה היה זה טיפול מניעתי משלים.

שבעה־עשר מתוך 31 המשתתפים השלימו את שתי השנים. בקרב אלה שהשלימו את המחקר, תסמיני הדיכאון היו חמורים פחות באופן מובהק בשנה של 300 mg לעומת השנה של 15 mg, ואילו חומרת תסמיני המאניה לא הייתה שונה בין המינונים. דווח ששיעורי האשפוז היו נמוכים יותר במהלך הניסוי מאשר לפניו, אך הסקירה המאוחרת של אלדה מציינת שהדבר חל גם בתקופות של 15 mg, מה שמסבך את הפרשנות. החוקרים עצמם הדגישו את החולשות: מדגם קטן, נשירה של 45 אחוז, סולמות דירוג פשוטים, סמיות מוטלת בספק וחוסר ודאות בשאלה אם 15 mg היו בלתי פעילים מבחינה פרמקולוגית. החשש האחרון התברר כמוצדק, כפי שמתואר להלן.

מחקר הדיכאון במינון נמוך של ניילור: מדוע ייתכן שה״פלצבו״ היה פעיל

השוואה כפולת־סמיות מאוחרת יותר, שנמשכה שלושה שבועות, בדקה 15 mg ביום מול פלצבו בלתי פעיל בקרב 35 מטופלים עם מחלת דיכאון חמורה, ומצאה שמתילן כחול היה עדיף באופן מובהק. זו הייתה קבוצת מטופלים שבה הדיכאון היה בעיקר חד־קוטבי, ולא ניסוי בהפרעה דו־קוטבית, ולכן מקומה בראיות הכלליות לגבי דיכאון ולא בין המחקרים על הפרעה דו־קוטבית. חשיבותה לקוראים המתעניינים בהפרעה דו־קוטבית היא מתודולוגית: המינון של 15 mg ששימש להשוואה בשני הניסויים המוצלבים גבר בעצמו על פלצבו בלתי פעיל. לכן, כל הבדל בין טיפולים שנמדד מול 15 mg כנראה ממעיט את ההבדל המלא לעומת היעדר טיפול, ובמקביל פירוש הדבר הוא שלאף אחד משני הניסויים ההיסטוריים לא הייתה זרוע פלצבו אמיתית.

אלדה ועמיתיו, 2017: הניסוי המוצלב המודרני בטיפול משלים

המחקר הקפדני ביותר עד כה הקצה באקראי 37 מבוגרים עם הפרעה דו־קוטבית מסוג I או II ותסמינים שיוריים למתילן כחול במינון של 195 mg ביום לעומת 15 mg ביום, כל אחד למשך 13 שבועות במערך מוצלב. זה היה במפורש טיפול משלים: כל משתתף היה יציב תחת טיפול בלמוטריג'ין במשך לפחות שלושה חודשים והמשיך ליטול אותו, ובמקביל הותר שימוש בליתיום, בדיוולפרואקס, בתרופות אנטי־פסיכוטיות ובנוגדי דיכאון במינונים יציבים. הניסוי מופיע ב־PubMed 27284082. התסמינים בתחילת המחקר היו קלים עד בינוניים, עם ציונים ממוצעים בסולם הדיכאון של המילטון סביב 7.6 ובסולם מונטגומרי־אסברג סביב 12.7.

התוצאות נטו לטובת 195 mg במדדי דיכאון וחרדה. בקרב אלה שהשלימו את המחקר, גודלי האפקט היו כ־0.71 בסולם הדיכאון של המילטון, 0.80 בסולם מונטגומרי־אסברג ו־0.79 בסולם החרדה של המילטון, כולם מובהקים סטטיסטית. ניתוח שכלל את כל 37 המטופלים, ובו המדידה האחרונה שנצפתה הועברה קדימה, הניב תוצאות מובהקות דומות. ציוני המאניה נותרו נמוכים ויציבים, ללא השפעת טיפול, וסוללת המבחנים הקוגניטיביים לא הראתה תועלת מובהקת במדדי זיכרון מילולי, תפקודים ניהוליים או קשב. עשרה משתתפים פרשו מסיבות שכללו החמרה בתסמינים דו־קוטביים, חרדה, אגירת נוזלים וביטול ההסכמה להשתתפות. תופעות הלוואי היו בעיקר צריבה חולפת במתן שתן, אי־נוחות במערכת העיכול וכאב ראש.

טבלת הניסויים הקליניים: מה נבדק בפועל

קריאה כנה של הדפוס

שלוש תצפיות עומדות בעינן גם לאחר בחינת המגבלות. ראשית, כיוון ההשפעה עקבי: תסמיני דיכאון ותסמינים שיוריים השתפרו במינון הגבוה יותר בשני המחקרים המבוקרים בהפרעה דו־קוטבית, עם גודלי אפקט בינוניים בניסוי המודרני. שנית, שום דבר בספרות הזאת אינו תומך בטענה להשפעה אנטי־מאנית. הניסוי הייעודי במאניה הניב תוצאה שלילית, והמחקרים המוצלבים לא מצאו הבדל במאניה; זהו היעדר יעילות אנטי־מאנית, ולא ראיה לייצוב מצב הרוח בשני הקטבים. שלישית, לא הופיע אות למאניה שהתפתחה במהלך הטיפול, אך לקביעה הזאת יש משקל מועט. ציוני המאניה בתחילת המחקרים היו קרובים לאפס, והמדגמים שנחשפו לטיפול מנו עשרות משתתפים, כך שמחקרים אלה לא יכלו לזהות סיכון למעבר למאניה בהיקף בעל חשיבות קלינית. הניסוח הנכון הוא שלא נצפה אות למעבר, ולא שהסיכון למעבר נשלל.

שתי בעיות מתודולוגיות ראויות להדגשה משום שהן נוגעות לבסיס הראיות כולו. הסמיות נפגעה באופן מובנה בכל מחקר מוצלב, משום שמתילן כחול משנה את צבע השתן, וטיפול ההשוואה במינון הנמוך נבחר בדיוק כדי לחקות את ההשפעה הזאת, מתוך הנחה שהוא בלתי פעיל. וההנחה הזאת לא עמדה במבחן: המינון הנמוך גבר על פלצבו בלתי פעיל בדיכאון, כלומר ההשוואות המרכזיות היו השוואות מינון בין שני משטרי טיפול שעשויים להיות פעילים, ולא בדיקות של תרופה מול פלצבו. קשה לפרש גודלי אפקט שנמדדו כך, ולא ניתן לאחד אותם עם ניסויים סטנדרטיים מבוקרי פלצבו בנוגדי דיכאון.

חשוב כאן להקפיד על גבולות הדיון. אלה ניסויים בהפרעה דו־קוטבית עם מדדי תוצאה הנוגעים להפרעה דו־קוטבית, ואין לערבב אותם עם ראיות מאוכלוסיות אחרות. קוראים המתעניינים בספרות בתחומים סמוכים צריכים לעיין בנפרד בממצאים בנושא חרדה, במחקרי הקוגניציה ובפרופיל הבטיחות והאינטראקציות, שכן כל אחד מהם כרוך במערכי מחקר ובשיקולי סיכון שונים.

הקשר הבטיחות בריבוי תרופות להפרעה דו־קוטבית

שתי אזהרות רלוונטיות ישירות למטופלים עם הפרעה דו־קוטבית, שלעיתים קרובות מקבלים תרופות סרוטונרגיות. מתילן כחול והמטבוליט שלו azure B הם מעכבי MAO-A הפיכים וחזקים, ומתן משולב עם SSRIs, SNRIs ותרופות סרוטונרגיות אחרות עלול לעורר תסמונת סרוטונין. כמעט כל מקרי הרעילות שפורסמו היו כרוכים במתילן כחול שניתן דרך הווריד, והניסוי המודרני בהפרעה דו־קוטבית התיר נוגדי דיכאון אצל 20 מתוך 37 משתתפים ללא אירוע סרוטונרגי. עם זאת, הניסיון המצומצם הזה אינו מבטל את אזהרת האינטראקציה, והמידע העדכני של התכשיר למתן תוך־ורידי כולל אזהרה במסגרת בנושא זה. בנפרד, חסר באנזים גלוקוז־6־פוספט דהידרוגנאז הוא התוויית נגד, משום שמתילן כחול עלול לגרום להמוליזה, והניסוי המודרני לא כלל מטופלים כאלה. כל מי שמשלב את התרופות האלה זקוק לפיקוח קליני; מדובר בפרמקולוגיה שבה קיימים סיכונים ממשיים, ולא באינטראקציה תמימה עם תוסף.

היכן הדברים עומדים

הספרות על מתילן כחול בהפרעה דו־קוטבית מצומצמת, ותיקה ומרמזת, ולצידה מחקר חלוץ מודרני ראוי אחד. הסיכום הכנה: מתילן כחול כתוספת לטיפול, במינון של כ־195 עד 300 mg ביום, הקל שוב ושוב על תסמיני דיכאון ועל תסמינים שיוריים במדגמים קטנים, הראה פעם אחת אות לשיפור בחרדה, לא הראה תועלת קוגניטיבית, לא הראה השפעה אנטי־מאנית ולא הראה אות למעבר למאניה שגדלי המדגם האלה יכלו לזהות. טרם נערכו ניסויים גדולים יותר עם ביקורת פלצבו אמיתית, אוכלוסיות עם דיכאון דו־קוטבי חריף, ניטור מוגדר מראש של מעבר למאניה והליכי סמיות נאותים. עד שייערכו, מתילן כחול נותר טיפול משלים ניסיוני בהקשר הזה, מעניין דיו להמשך מחקר אך בעל בסיס ראיות דל מכדי לתמוך במסקנות.