מתילן כחול וסוכרת: הסבר על הובלת גלוקוז ומחקרים בבעלי חיים

השאלה שמאחורי ההייפ

המסקנה הזאת נשמעת הגיונית, אבל היא נשענת על מודל חשיבה שגוי. היא מתייחסת לשלושה מושגים שונים כאילו היו אחד: כניסת גלוקוז לתא יחיד בצלחת מעבדה, חילוף חומרים בתוך מיטוכונדריון בלב, ואיזון הגלוקוז באדם שלם. לכל אחד מהם יש מדדים ומגבלות משלו. המאמר הזה מפריד ביניהם.

התשובה הקצרה: מתילן כחול אכן מפעיל הובלת גלוקוז בשורת תאים אחת שנחקרה היטב, והוא אכן משנה את הכימיה המיטוכונדריאלית וכמה מדדים לבביים בחולדות סוכרתיות. אבל במחקר הארוך ביותר בחולדות הוא לא שינה את רמת הגלוקוז בצום או את ההמוגלובין המסוכרר, ואין ראיות שפורסמו מבני אדם המראות שמתילן כחול במתן מערכתי משפר את רמת הסוכר בדם, את HbA1c או את האינסולין בסוכרת.

תאים: כניסה מהירה יותר של גלוקוז דרך נשאים שכבר נמצאים בקרום

החוקרים השתמשו בפיברובלסטים מסוג L929, שורת תאים שקליטת הגלוקוז בה תלויה בנשא יחיד, GLUT1. כשקיים רק נשא אחד, כל שינוי בקליטה חייב לנבוע ממנו.

כאשר הצוות חשף את התאים האלה למתילן כחול, קליטת הסמן עלתה בתוך 10 דקות ובאופן תלוי מינון, והגיעה לכ־800 אחוז מערך הבסיס בריכוז של 50 micromolar למשך 45 דקות. הפרט הקינטי חשוב: הקצב המרבי (Vmax) עלה, בעוד שהזיקה (Km) וכמות חלבון GLUT1 נותרו ללא שינוי. אותו מספר דלתות אפשר ליותר גלוקוז לעבור בכל דקה. הצבען הפעיל נשאים שכבר היו בקרום, במקום להוסיף נשאים חדשים.

ניסויי הביקורת מחדדים את התמונה. הצורה המחוזרת, חסרת הצבע, לא עשתה דבר. חומר מחמצן חוץ־תאי שמנע מהצבען להיכנס חסם הן את הצביעה והן את הגברת הקליטה. חוסמים של מסלולי AMP קינאז ו־PI קינאז לא שינו דבר, ממצא שאינו תומך במעורבותם של שני מסלולי האיתות המוכרים האלה.

ההשערה הראשונה הייתה מחזורי חמצון־חיזור: הצבען מעביר אלקטרונים, גורם לתא עקה קלה, ותאים במצב עקה פותחים את שערי הגלוקוז. מחקר המשך בחן את הרעיון הזה. החוקרים השתמשו במתיל־בטא־ציקלודקסטרין, מולקולה טבעתית שלוכדת מתילן כחול בקומפלקס הכלה (קבוע אסוציאציה הקרוב ל־310 M-1). הצבען הלכוד לא צבע תאים ולא הגביר את הקליטה, וסילוק הצבען בשטיפה היה מתואם היטב עם היעלמות ההשפעה. מסקנתם עמדה בניגוד להסבר של חמצון־חיזור: ההפעלה נובעת כנראה מאינטראקציה ישירה של הצבען עם חלבון כלשהו במסלול ההפעלה של GLUT1, ולא מעקה חמצונית כללית.

עקרון הפעולה מוגבל בהיקפו. מתילן כחול יכול להפעיל באופן מיידי והפיך קליטה באמצעות GLUT1 בתאי L929, דרך כניסה לתא ואינטראקציה ברמת החלבון. אין בכך כל מידע על אינסולין, על הלבלב או על רמת הסוכר בדם בבעל חיים חי. לרקע על הצבען כנשא אלקטרונים, ראו כיצד מתילן כחול פועל כנשא אלקטרונים. לכללים לקריאת מחקרים בתאים, ראו כיצד לקרוא מחקרים על מתילן כחול.

חולדות סוכרתיות: שינויים בלב, ללא שינוי ברמת הסוכר בדם

המחקר בבעלי חיים עובר למושג אחר: הלב הסוכרתי. בשני המחקרים בחולדות נעשה שימוש בסטרפטוזוטוצין, רעלן שהורס תאי בטא המייצרים אינסולין ויוצר מצב דמוי סוכרת מסוג 1. קוראים המחפשים מידע על מתילן כחול וסוכרת מסוג 2 צריכים לשים לב לאי־ההתאמה כבר בהתחלה. אלה אינם בעלי חיים עם סוכרת מסוג 2.

במחקר הממושך, חולדות לואיס זכרים קיבלו 10 mg לכל kg ליום במי השתייה במשך 11 שבועות, לצד מנות קטנות של אינסולין למניעת כחישות בלי לנרמל את רמת הגלוקוז. במיטוכונדריה של הלב, הצבען סייע בחמצון NADH, העלה את רמת NAD+ והגביר את פעילות הדה־אצטילאז של Sirtuin 3. ניתוח פרוטאומי מצא אצטילציה נמוכה יותר ב־83 אתרים על 34 חלבונים מיטוכונדריאליים הקשורים לחמצון שומנים, למעגל חומצת הלימון ולהובלת אלקטרונים. חמצון שומנים בעלי שרשרת ארוכה ופעילות הידרוקסיאציל־CoA דהידרוגנאז ירדו, ממצא שפורש כהקלה בהסתמכות היתר הנוקשה של הלב הסוכרתי על שומנים. נפחי הלב ומקטע הפליטה השתפרו, וסמן של היפרטרופיה חזר לרמה תקינה, אף שהלחצים ומהירות ההתכווצות נותרו נמוכים.

זו התוצאה החשובה ביותר: רמת הסוכר בדם לא השתנתה. רמות הגלוקוז בצום ושלא בצום נותרו גבוהות, ו־HbA1c נותר קרוב ל־5.6 אחוז הן בחולדות הסוכרתיות שטופלו והן באלה שלא טופלו, ללא השפעה מובהקת של הטיפול. הצבען גם לא תיקן את הפגם בנשימה התלויה בקומפלקסים I ו־II במיטוכונדריה מבודדות. תפקוד הלב השתפר בכמה מדדים, בעוד שאיזון הגלוקוז והפגם הבסיסי בנשימה לא השתפרו. תוצאות נפרדות נותרו נפרדות.

המחקר השני בחן מערכת מצומצמת יותר: מיטוכונדריה שבודדו מלבבות בריאים ומלבבות לאחר חודשיים של סוכרת, שקיבלו במהלך המדידה מנה נמוכה יחידה בריכוז 0.1 micromolar. צריכת החמצן עלתה עם סובסטרטים של קומפלקס I ושל קומפלקס II כאחד. אבל שחרור מי החמצן השתנה לפי מקור האנרגיה: עלה עם גלוטמט ומלאט, וירד עם סוקצינאט. אגירת הסידן לא השתנתה. זו פרמקולוגיה מיטוכונדריאלית, לא ניסוי בתפקוד הלב או בגלוקוז. הלקח הוא שהצבען אינו נוגד חמצון בעל השפעה אחידה. השאלה אם שחרור המחמצנים עולה או יורד תלויה בסובסטרט שהמיטוכונדריון מפרק. לסיקור בנושא קשור, ראו מתילן כחול במחקר על הלב וכלי הדם.

טבלת מודלים ומדדי תוצאה: מה נבדק, מה השתנה ומה לא

בני אדם: מאגר הראיות על איזון הסוכר כמעט ריק

ניסוי יכול לחקור פצעים אצל אנשים עם סוכרת בלי לחקור את איזון הגלוקוז, והליך דנטלי יכול לדווח על HbA1c כמדד משני בלי לבחון טיפול בסוכרת.

ניסוי רשום אחד, NCT05850611, מתכנן מתן פומי של מתילן כחול (70 mg בחלב, במשך ארבעה שבועות) לטיפול בכיב בכף רגל סוכרתית, כאשר גלוקוז בצום, אינסולין ו־HbA1c נכללים במדדים, אך לא פורסמו בו תוצאות. מחקר חלוץ קטן שפורסם שילב ג׳ל פלזמה עשירה בטסיות עם מתן פומי של הצבען במינון נמוך לכיב בכף הרגל, ודיווח על תוצאות הקשורות לפצע ולחמצון הרקמות, לא על תוצאות של איזון סוכר. ניסויים דנטליים שבהם הצבען הוחל מקומית כחומר אנטימיקרוביאלי המופעל באור, אצל מטופלים עם דלקת חניכיים וסוכרת, לא מצאו יתרון מובהק ב־HbA1c. צבען בכיס חניכיים הוא מושג שונה מטיפול מטבולי מערכתי, ולכן גם הממצאים האלה, שלא הראו יתרון, אינם מלמדים דבר על מתן פומי.

הסיכום הישר: אין ראיות שפורסמו מבני אדם המראות שמתילן כחול במתן מערכתי משפר HbA1c, גלוקוז בצום או אינסולין בסוכרת. היעדר ראיות אינו הוכחה להיעדר השפעה, אבל הוא שולל את הבסיס לשיווק שמציג קליטה בתאים או ממצאים בלבבות חולדות כהוכחה לאיזון גלוקוז. למגבלות בטיחות לפני שמישהו מתנסה, לרבות הסיכון לתסמונת סרוטונין בשילוב עם נוגדי דיכאון נפוצים, ראו בטיחות מתילן כחול ואינטראקציות עם תרופות.

איך להשתמש בראיות האלה בלי להטעות את עצמכם

חשבו על שלוש מכונות. המכונה הראשונה היא דלת לגלוקוז בתא יחיד בתרבית. המכונה השנייה היא מיטוכונדריון בלב של חולדה. המכונה השלישית היא אדם עם סוכרת, עם לבלב, כבד, שרירים, כליות, תרופות וארוחות. הוכח שהצבען משפיע על המכונות הראשונה והשנייה. לא הוכח שהמכונה השלישית מגיבה באיזון גלוקוז טוב יותר.

ההבחנה הזאת היא המאמר כולו בפסקה אחת. טענה על טיפול בסוכרת באמצעות מתילן כחול שמפנה להפעלת נשאים או לאצטילציה מיטוכונדריאלית במקום למדד תוצאה של איזון סוכר, למעשה החליפה נושא. הממצאים על Sirtuin 3 ועל חמצון שומנים עדיין ראויים למעקב, אבל הניסוי שיש לצפות לו מוגדר היטב: ניסוי מבוקר באנשים עם סוכרת, המודד HbA1c, גלוקוז בצום או אינסולין כמדד תוצאה ראשי.