Azul de metileno e trastorno bipolar: análise da investigación clínica

A versión breve

O azul de metileno leva máis tempo estudándose no trastorno bipolar do que a maioría da xente pensa, desde a década de 1970, cando os investigadores buscaban alternativas e complementos ao litio. O conxunto da evidencia é pequeno: unha serie aberta de casos, dous ensaios controlados históricos e un estudo cruzado aleatorizado moderno. O sinal coherente en todos eles é a mellora dos síntomas depresivos e residuais cando se engadiu azul de metileno ao tratamento existente. Ningún estudo mostrou un efecto antimaníaco nin produciu un sinal claro de viraxe á manía, aínda que as mostras eran demasiado pequenas para resolver a cuestión da viraxe. Calquera persoa que avalíe este composto debería interpretar estes traballos como estudos de tratamento complementario, non como evidencia de monoterapia, e ponderar as advertencias sobre interaccións antes de extraer conclusións prácticas.

Por que o trastorno bipolar atraeu a atención desde o principio

A xustificación nunca foi que o azul de metileno parecese un estabilizador convencional do estado de ánimo. A súa estrutura aseméllase á das fenotiazinas, e os primeiros investigadores formularon a hipótese de que podería reducir o vanadato plasmático a unha forma menos activa, alterando a actividade da ATPase de sodio-potasio implicada nos ciclos do estado de ánimo. Como proba de concepto, Naylor e os seus colaboradores trataron dous pacientes con ciclos continuos e observaron períodos eutímicos máis longos, o que motivou todo o traballo posterior. O relato histórico de Howland sobre o azul de metileno en psiquiatría sitúa este traballo no seu contexto e segue a traxectoria do composto desde precursor das fenotiazinas ata psicofármaco experimental.

Os traballos mecanísticos posteriores reformularon a xustificación arredor da función mitocondrial e do equilibrio redox. A disfunción mitocondrial implicouse no trastorno bipolar mediante estudos familiares, achados de expresión xénica post mortem e modelos animais como o rato mutante POLG1, cuxo fenotipo semellante ao bipolar responde parcialmente ao litio. A revisión de Alda de 2019 sobre o azul de metileno nos trastornos neuropsiquiátricos sostén que a capacidade do composto para transportar electróns máis alá dos puntos bloqueados da cadea de transporte de electróns, reducindo a fuga de especies reactivas de osíxeno, lle confire valor heurístico como modulador mitocondrial. Outra revisión do azul de metileno como candidato a antidepresivo engade a inhibición da MAO-A, o bloqueo da sintase do óxido nítrico e da guanilato ciclase, e os efectos antiinflamatorios ao panorama mecanístico. Con todo, os mecanismos son hipóteses. A cuestión clínica é que mediron os ensaios e en que condicións.

Os ensaios, un por un

Serie de casos de Narsapur e Naylor: pacientes refractarios, tratamento aberto

O primeiro informe foi unha serie non controlada de 24 pacientes con enfermidade crónica ou grave que recibiron azul de metileno como tratamento adicional, a 200 ou 300 mg diarios, durante períodos que ían desde días ata máis dun ano. Dezanove tiñan enfermidade bipolar (maníaco-depresiva), e considerouse que 14 deses 19 melloraran de forma clara, unha proporción de resposta do 74 por cento. Tres pacientes cuxo diagnóstico bipolar se consideraba incerto non responderon.

Isto debe entenderse como xeración de hipóteses, non como datos de eficacia. Non houbo aleatorización, enmascaramento nin unha escala estandarizada, e a información sobre os medicamentos de base foi incompleta. Unha cifra do 74 por cento nunha serie aberta de pacientes refractarios reflicte tanto o criterio do observador e a selección como a farmacoloxía.

Naylor et al. 1986: profilaxe cruzada de dous anos con litio

Este foi o máis ambicioso dos primeiros estudos: un ensaio cruzado aleatorizado e dobre cego de dous anos en 31 pacientes con enfermidade bipolar. Cada participante debía recibir 300 mg diarios durante un ano e 15 mg diarios durante o outro, nunha orde aleatoria. A dose de 15 mg serviu como comparador, elixida en gran medida porque o cambio de cor da urina impedía manter o enmascaramento cun placebo realmente inerte. Un punto fundamental é que todos os participantes continuaron tomando litio durante todo o estudo, polo que se trataba dunha profilaxe complementaria desde o inicio.

Dezasete dos 31 completaron os dous anos. Entre quen completou o estudo, os síntomas depresivos foron significativamente menos graves durante o ano de 300 mg que durante o de 15 mg, mentres que a gravidade dos síntomas maníacos non diferiu entre as doses. Comunicáronse taxas de ingreso máis baixas durante o ensaio que antes del, aínda que a revisión posterior de Alda sinala que isto tamén se observou nos períodos de 15 mg, o que complica a interpretación. Os propios investigadores sinalaron as debilidades: mostra pequena, 45 por cento de perdas de participantes, escalas de valoración sinxelas, enmascaramento dubidoso e incerteza sobre se 15 mg eran farmacoloxicamente inertes. Esta última preocupación resultou ser premonitoria, como se describe a continuación.

Estudo de Naylor sobre depresión con dose baixa: por que o «placebo» puido ser activo

Unha comparación posterior, dobre cego e de tres semanas, avaliou 15 mg diarios fronte a un placebo inerte en 35 pacientes con enfermidade depresiva grave e atopou que o azul de metileno era significativamente superior. Tratábase dunha cohorte de depresión predominantemente unipolar, non dun ensaio bipolar, polo que corresponde á evidencia xeral sobre depresión e non ao apartado bipolar. A súa importancia para os lectores interesados no trastorno bipolar é metodolóxica: a dose de 15 mg utilizada como comparador nos dous ensaios cruzados xa superara por si mesma un placebo inerte. Por tanto, calquera diferenza de tratamento medida fronte a 15 mg probablemente subestima a diferenza completa fronte á ausencia de tratamento, e tamén significa que ningún dos ensaios históricos contou cun verdadeiro brazo de placebo.

Alda et al. 2017: o ensaio cruzado moderno de tratamento complementario

O estudo máis rigoroso ata a data asignou aleatoriamente 37 adultos con trastorno bipolar I ou II e síntomas residuais a azul de metileno de 195 mg diarios fronte a 15 mg diarios, cada dose durante 13 semanas nun deseño cruzado. Tratábase explicitamente dun tratamento complementario: todos os participantes levaban polo menos tres meses estables con lamotrixina e continuaron tomándoa, e permitíronse litio, divalproex, antipsicóticos e antidepresivos a doses estables. O ensaio está indexado en PubMed 27284082. Os síntomas basais eran leves a moderados, con puntuacións medias de depresión de Hamilton arredor de 7.6 e puntuacións de Montgomery-Asberg próximas a 12.7.

Os resultados favoreceron a dose de 195 mg nas medidas de depresión e ansiedade. Entre quen completou o estudo, os tamaños do efecto foron aproximadamente de 0.71 na escala de depresión de Hamilton, 0.80 na escala de Montgomery-Asberg e 0.79 na escala de ansiedade de Hamilton, todos estatisticamente significativos; a análise dos 37 pacientes mediante a imputación da última observación dispoñible obtivo resultados significativos similares. As puntuacións de manía mantivéronse baixas e estables, sen efecto do tratamento, e a batería cognitiva non mostrou beneficios significativos nas medidas de memoria verbal, función executiva ou atención. Dez participantes abandonaron o estudo por motivos que incluían empeoramento dos síntomas bipolares, ansiedade, retención de líquidos e retirada do consentimento. Os efectos adversos foron principalmente ardor transitorio ao urinar, molestias gastrointestinais e dor de cabeza.

Táboa de ensaios clínicos: que se avaliou realmente

Interpretar o patrón con honestidade

Tres observacións resisten a análise das limitacións. Primeiro, a dirección do efecto é coherente: os síntomas depresivos e residuais melloraron coa dose máis alta nos dous estudos bipolares controlados, con tamaños do efecto moderados no ensaio moderno. Segundo, nada nesta literatura apoia unha afirmación de efecto antimaníaco. O ensaio dedicado á manía foi negativo, e os estudos cruzados non atoparon diferenzas na manía, o que supón ausencia de eficacia antimaníaca, non evidencia de estabilización do estado de ánimo nos dous polos. Terceiro, non apareceu ningún sinal de manía xurdida durante o tratamento, pero esa afirmación ten pouco peso. As puntuacións basais de manía estaban próximas a cero e as mostras expostas contábanse por decenas, polo que estes estudos non poderían detectar un risco de viraxe de magnitude clinicamente relevante. A formulación correcta é que non se observou ningún sinal de viraxe, non que se excluíse o risco de viraxe.

Dous problemas metodolóxicos merecen especial atención porque afectan a todo o conxunto da evidencia. O enmascaramento estivo comprometido polo propio deseño de todos os estudos cruzados, xa que o azul de metileno cambia a cor da urina e o comparador de dose baixa elixiuse precisamente para imitar ese efecto, asumindo que era inactivo. E esa suposición fallou: a dose baixa superou o placebo inerte na depresión, o que significa que as comparacións fundamentais foron entre doses de dous tratamentos potencialmente activos, e non probas de fármaco fronte a placebo. Os tamaños do efecto medidos deste xeito son difíciles de interpretar e non se poden combinar cos de ensaios estándar de antidepresivos controlados con placebo.

Aquí é importante respectar os límites do ámbito de estudo. Estes son ensaios sobre trastorno bipolar con variables propias do trastorno bipolar, e non deberían mesturarse coa evidencia doutras poboacións. Os lectores interesados en ámbitos próximos deberían consultar por separado os achados sobre ansiedade, a investigación sobre cognición e o perfil de seguridade e interaccións, xa que cada un implica deseños de estudo e consideracións de risco diferentes.

Contexto de seguridade na polimedicación do trastorno bipolar

Dúas advertencias son directamente pertinentes para os pacientes bipolares, aos que se lles prescriben habitualmente axentes serotoninérxicos. O azul de metileno e o seu metabolito Azure B son potentes inhibidores reversibles da MAO-A, e a administración conxunta con ISRS, IRSN e outros fármacos serotoninérxicos pode precipitar unha síndrome serotoninérxica. Case todos os casos de toxicidade publicados implicaron azul de metileno intravenoso, e o ensaio bipolar moderno permitiu antidepresivos en 20 dos 37 participantes sen que se producise un evento serotoninérxico, pero esa pequena experiencia non invalida a advertencia sobre interaccións, e a información actual do produto intravenoso inclúe unha advertencia destacada en recadro sobre este punto. Por outra banda, a deficiencia de glicosa-6-fosfato deshidroxenase é unha contraindicación porque o azul de metileno pode desencadear hemólise, e o ensaio moderno excluíu estes pacientes. Calquera persoa que combine estes axentes precisa supervisión clínica; trátase de farmacoloxía con riscos reais, non dunha interacción inocua cun suplemento.

En que punto queda a cuestión

A literatura sobre o azul de metileno no trastorno bipolar é escasa, antiga e suxestiva, á que se suma un estudo piloto moderno respectable. O resumo honesto é este: o azul de metileno complementario, a doses de aproximadamente 195 a 300 mg diarios, aliviou repetidamente os síntomas depresivos e residuais en mostras pequenas, mostrou un sinal sobre a ansiedade nunha ocasión, non mostrou beneficio cognitivo nin efecto antimaníaco, e non mostrou ningún sinal de viraxe á manía que estes tamaños de mostra puidesen detectar. Non se realizaron ensaios máis amplos cun verdadeiro control con placebo, poboacións con depresión bipolar aguda, seguimento preespecificado da viraxe á manía e procedementos adecuados de enmascaramento. Ata que se realicen, o azul de metileno segue sendo un tratamento complementario en investigación neste contexto: o bastante interesante para seguir estudándoo, pero cunha evidencia demasiado escasa para sustentar conclusións.